Αναγνώριση της υπογλυκαιμίας

​

Καταρχήν θα πρέπει να διακρίνουμε σαφώς την υπογλυκαιμία, ως σημείο, από τα μη ειδικά νευρογλυκοπενικά συμπτώματα που μπορεί να προκαλέσει, καθώς τα τελευταία μπορεί να είναι παρόντα και χωρίς υπογλυκαιμία, αν για οποιοδήποτε λόγο η παροχή γλυκόζης στον εγκέφαλο είναι περιορισμένη. 
Οι νευρογλυκοπενικές εκδηλώσεις, σε προηγουμένως υγιή άτομα, είναι σχεδόν πάντοτε αποτέλεσμα υπογλυκαιμίας και αποτελούν την κύρια, αν όχι τη μοναδική αιτία που οδηγεί στην αναζήτηση ιατρικής βοήθειας. Η οξεία νευρογλυκοπενία εμφανίζεται όταν τα επίπεδα του σακχάρου αίματος πέσουν σχετικά γρήγορα κάτω από έναν κριτικό ουδό, ο οποίος σε υγιή άτομα είναι περίπου 45 mg/dl (2,5 mmol/l). Εφίδρωση, ανησυχία, ταχυκαρδία και ωχρότητα είναι οι κυριότερες εκδηλώσεις και οφείλονται στην ενεργοποίηση του συμπαθητικού συστήματος ως απάντηση στην υπογλυκαιμία. Σε παρατεταμένη όμως υπογλυκαιμία τα συμπτώματα χαρακτηρίζονται κυρίως από αδυναμία σίτισης, ληθαργικότητα, σύγχυση και σπασμούς. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ο ουδός αυτός μπορεί να είναι αρκετά ψηλότερα από τα 45 mg/dl, ενώ σε ασθενείς με χρόνια υπογλυκαιμία μπορεί να είναι πολύ χαμηλότερος, σε τέτοιο μάλιστα σημείο, ώστε να είναι πιθανή η απώλεια συνείδησης πριν καν εκδηλωθούν συμπτώματα. Η τελευταία αυτή περίπτωση, συμβαίνει συχνά σε διαβητικούς ασθενείς υπό ινσουλινοθεραπεία και λέγεται μη αναγνωρίσιμη υπογλυκαιμία (hypoglyce-mia unawareness). 
 Η υποξεία νευρογλυκοπενία από την άλλη μεριά, συμβαίνει συνηθέστερα στο έδαφος μεταβολικών διαταραχών ή χρόνιου υπερινσουλινισμού και προκαλεί μια διαλείπουσα εγκεφαλική δυσλειτουργία που μπορεί να εκληφθεί λανθασμένα ως ψυχιατρική διαταραχή.

 

Διάγνωση

​

Η διάγνωση της υπογλυκαιμίας θα καθυστερήσει αν δεν τη σκεφτούμε για οποιονδήποτε ασθενή παρουσιάζει επανειλημμένα ή έστω και ένα επεισόδιο διαταραχής της συνείδησης ή της συμπεριφοράς. Εάν υποπτευθούμε υπογλυκαιμία, θα πρέπει και να την αποδείξουμε, είτε προκαλώντας το υπογλυκαιμικό επεισόδιο με ειδικές δοκιμασίες (π.χ. δοκιμασία νηστείας), είτε αναμένοντας την αυτόματη εκδήλωση επεισοδίου σε νοσοκομειακό περιβάλλον, είτε εφοδιάζοντας τον ασθενή με ειδικό μετρητή ώστε να γίνει δυνατή η τεκμηρίωση της υπογλυκαιμίας κατά τη διάρκεια ενός αυτόματου επεισοδίου και να προσέλθει αμέσως σε οργανωμένο κέντρο για εργαστηριακή επιβεβαίωση και περαιτέρω διερεύνηση.

 

Δοκιμασία νηστείας

Στο 90% των ασθενών με επαναλαμβανόμενα επεισόδια υπογλυκαιμίας, μια αιμοληψία μετά από 18 ώρες ολονύκτιας νηστείας σε τρεις διαφορετικές περιπτώσεις, θα αποκαλύψει υπογλυκαιμία < 45 mg/dl.

Η παρατεταμένη δοκιμασία νηστείας σπάνια εφαρμόζεται πλέον καθώς στερείται ειδικότητας ενώ είναι πρακτικά δύσκολα εφαρμόσιμη σε παιδιατρικούς ασθενείς.

​

Δοκιμασία έντονης άσκησης

Πρόκειται για μια χρήσιμη διαγνωστική δοκιμασία σε ασθενείς με υπερινσουλινισμό, που μπορούν να ανεχθούν μεγάλες περιόδους νηστείας. Μετράται η γλυκόζη, η ινσουλίνη και σε ορισμένες περιπτώσεις και η αυξητική ορμόνη και η κορτιζόλη, πριν και ανά 10 λεπτά κατά τη διάρκεια έντονης άσκησης σε διάδρομο ή σταθερό ποδήλατο διάρκειας 30΄. Φυσιολογικά τα επίπεδα του σακχάρου ανεβαίνουν ή παραμένουν σταθερά, ενώ τα επίπεδα της ινσουλίνης πέφτουν. Οι ασθενείς με υπερινσουλινισμό συνήθως δεν ολοκληρώνουν την δοκιμασία άσκησης λόγω εξάντλησης, εμφανίζοντας υπογλυκαιμία με μη κατεσταλμένη ινσουλίνη. Η ανωτέρω δοκιμασία είναι πρακτικά μη εφαρμόσιμη σε μικρούς παιδιατρικούς ασθενείς.

​

Δοκιμασία χορήγησης γεύματος

Εφαρμόζεται για τη διερεύνηση της αντιδραστικής υπογλυκαιμίας, μιας ιδιαίτερα σπάνιας διαταραχής, που μπορεί να οφείλεται και σε μεταβολικά αίτια (π.χ. διαταραχές του μεταβολισμού της φρουκτόζης). Η δοκιμασία είναι θετική αν μετά τη χορήγηση καθορισμένου γεύματος παρουσιαστούν κλινικά συμπτώματα υπογλυκαιμίας και τεκμηριωθεί υπογλυκαιμία < 45 mg/dl. Κατά τη διαφοροδιάγνωση της αντιδραστικής υπογλυκαιμίας θα πρέπει πάντοτε να αποκλείεται η περίπτωση της υπογλυκαιμίας μετά από κατανάλωση αλκοόλ.

 

Δοκιμασία γλυκαγόνης

Μετά από ολονύκτια νηστεία τουλάχιστον 6 ωρών, χορηγείται μετά την αιμοληψία στο χρόνο 0’, 0,1 mg/Kgγλυκαγόνης I.M. (με μέγιστη δόση το 1 mg) και ακολούθως γίνονται αιμοληψίες στους χρόνους 60’, 90’, 120’, 150’, 180’. Εκτός από το σάκχαρο, προσδιορίζονται τα επίπεδα της κορτιζόλης, της αυξητικής ορμόνης και της ινσουλίνης, αλλά και του β-υδροξυβουτυρικού και του γαλακτικού οξέος σε υποψία μεταβολικού νοσήματος. Η αύξηση του σακχάρου μέχρι τα 90’, επιβεβαιώνει την επάρκεια των μηχανισμών κινητοποίησης του ηπατικού γλυκογόνου, ενώ η ακόλουθη πτώση του θα πρέπει φυσιολογικά να συνοδεύεται από πτώση της ινσουλίνης σε πρακτικά μη μετρήσιμα επίπεδα όταν επιτευχθεί υπογλυκαιμία, με συνοδό αυξημένη απάντηση της κορτιζόλης και της αυξητικής ορμόνης.

​

Εργαστηριακές μετρήσεις

Η μέτρηση της ινσουλίνης χρειάζεται επίσης ιδιαίτερη προσοχή καθώς το μόριό της διασπάται εύκολα. Πρέπει πάντοτε τα φιαλίδια που προορίζονται για μέτρηση ινσουλίνης να τοποθετούνται αμέσως σε πάγο και να φυγοκεντρούνται σε ψυχόμενη φυγόκεντρο. Ο σύγχρονος προσδιορισμός του c-πεπτιδίου μπορεί να αποκαλύψει εξωγενή χορήγηση ινσουλίνης, περίπτωση που πρέπει να αποκλειστεί σε ανεξήγητη βαριά υπογλυκαιμία που συμβαίνει σε διαβητικούς ασθενείς ή άτομα του στενού οικογενειακού τους περιβάλλοντος, ενώ είναι επίσης χρήσιμος τόσο στην υπογλυκαιμία από «insulin-like» πεπτίδια (π.χ. έκκριση IGF-2 από κακοήθεις όγκους) όσο και στην αυτοάνοση υπογλυκαιμία (προκαλείται από αντι-ινσουλινικά αντισώματα ή αντισώματα εναντίον των υποδοχέων της ινσουλίνης που έχουν σαν αποτέλεσμα μειωμένη κάθαρση της ινσουλίνης και χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα ινσουλίνης αλλά χαμηλά επίπεδα c-πεπτιδίου).

Η μέτρηση των κετονών είναι πλέον εύκολη καθώς μπορεί να γίνει και με φορητό μετρητή από τριχοειδικό αίμα. Συγκεκριμένα, ο μετρητής PrecisionXceedτης εταιρείας Abbottείναι ο μοναδικός μετρητής σακχάρου που μπορεί να μετρήσει με τη χρήση διαφορετικής ταινίας και το β-υδροξυβουτυρικό οξύ, αποτελώντας έτσι χρήσιμο εργαλείο τόσο στην περίπτωση της διαβητικής κετοξέωσης όσο και στη διερεύνηση μεταβολικών νοσημάτων και φυσικά της υπογλυκαιμίας. Τιμές > 0,5 mmol/lθεωρούνται θετικές και υπό προϋποθέσεις οδηγούν στη διερεύνηση μεταβολικού νοσήματος, ενώ η επιβεβαίωση του μη κετωτικού χαρακτήρα του υπογλυκαιμικού επεισοδίου θα στρέψει τη διερεύνηση προς ενδοκρινικά αίτια, στα οποία θα αναφερθούμε διεξοδικά.
 

Διαφορική Διάγνωση

​

Η βασικότερη διαγνωστική διάκριση στην υπογλυκαιμία αφορά στο αν πρόκειται για κετωτική ή μη κετωτική. Η μη κετωτική σχεδόν πάντοτε οφείλεται σε αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης ή στη δραστηριότητα «insulin-like» μορίων, κυρίως IGF-2, παραγόμενα από όγκους ή στα πλαίσια του συνδρόμου Beckwith-Wiedemann.

Πολύ σπάνια η ηπατική ανεπάρκεια, η καχεξία και η νευρογενής ανορεξία μπορούν να προκαλέσουν υποκετωτική υπογλυκαιμία. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτόματης υπογλυκαιμίας συνυπάρχει ήπια μόνο κετοναιμία.

 

Υπερινσουλιναιμική υπογλυκαιμία

​

Ο υπερινσουλινισμός σπανιότατα μπορεί να οφείλεται σε ινσουλίνωμα στην παιδική ηλικία, με τη συχνότερη διάγνωση να είναι αυτή της επιμένουσας υπερινσουλιναιμικής υπογλυκαιμίας της παιδικής ηλικίας (PHHI: Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycaemia of Infancy) ή υπερινσουλιναιμικής υπογλυκαιμίας (YY) σύμφωνα με το νεότερο όρο. Η διάγνωση τίθεται συνηθέστερα στη νεογνική ηλικία και μάλιστα λίγες ώρες ή μέρες μετά τη γέννηση μπροστά σε επεισόδιο σπασμών ή απώλεια συνείδησης, έντονη νωθρότητα και παρατεταμένη υπνηλία, ενώ αρκετές περιπτώσεις διαγιγνώσκονται αργότερα ως και την ηλικία των 4 ετών, λόγω επεισοδίου σπασμών ή/και απώλειας συνείδησης ή/και διαταραχών συμπεριφοράς. Το πολύ χαμηλό σάκχαρο αίματος (< 40 mg/dl) με συνωδά μη αρμόζοντα (inappropriate) επίπεδα ινσουλίνης (που κανονικά έπρεπε να είναι μη μετρήσιμα) και αυξημένη απάντηση της κορτιζόλης και (αν και όχι πάντα) της αυξητικής ορμόνης, σε συνδυασμό με την εμμονή της υπογλυκαιμίας και μετά την 1η εβδομάδα της ζωής (σε αντίθεση με την παροδική υπογλυκαιμία του SGAή LGAή διαβητικής μητέρας νεογνού) επιβεβαιώνουν τη διάγνωση.

Πρόκειται για μια γενετικά ετερογενή νόσο με συχνότητα 1:50.000 γεννήσεις. Στο 40-45% των περιπτώσεων ευθύνονται μεταλλάξεις των γονιδίων ABCC8 και KCNJ11, τα οποία κωδικοποιούν τις υπομονάδες SUR1 και Kir6.2 του εξαρτώμενου από ATPκαναλιού καλίου του β-κυττάρου. Το κανάλι ΚΑΤΡ παίζει τον κύριο ρόλο στη ρύθμιση της έκκρισης της ινσουλίνης, αποτελώντας ουσιαστικά τη γέφυρα ανάμεσα στο μεταβολισμό της γλυκόζης και την ηλεκτρική δραστηριότητα της κυτταρικής μεμβράνης. Στο υπόλοιπο 5-10% των περιπτώσεων ανευρίσκονται μεταλλάξεις των γονιδίων GLUD1, GCK, HNF4A, HADH και SLC16A1, ενώ στο 40-45% η γενετική βλάβη και ο παθογενετικός μηχανισμός είναι μέχρι και σήμερα άγνωστα.

Το γονίδιο GLUD1 κωδικοποιεί την γλουταμική αφυδρογονάση (GDH), ένα μιτοχονδριακό ένζυμο που ρυθμίζει την ελεγχόμενη από λευκίνη έκκριση της ινσουλίνης. Ετερόζυγες ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του GLUD1 προκαλούν ΥΥ εκλυόμενη από πρωτεΐνες, η οποία διαγιγνώσκεται συνήθως εκτός της νεογνικής περιόδου και χαρακτηρίζεται από υπεραμμωνιαιμία (x 3-8 φορές τα φυσιολογικά επίπεδα) και καλή απόκριση στη διαζοξίδη.

Η γλυκοκινάση (GCK) ελέγχει το πρώτο και καθοριστικό στάδιο του μεταβολισμού της γλυκόζης. Ετερόζυγες ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου οδηγούν σε αύξηση του ρυθμού της γλυκόλυσης και συνακόλουθη υπερέκκριση ινσουλίνης από το β-κύτταρο, συνήθως με καλή απόκριση στη διαζοξίδη. Αντίθετα απενεργοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου της GCKπροκαλούν τη συχνότερη μονογονιδιακή μορφή διαβήτη, τον MODY 2 (MaturityOnsetDiabetesoftheYoung).

Αντίστοιχα, ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του ηπατοκυτταρικού πυρηνικού παράγοντα 4Α (HNF4A) προκαλούν MODY 1, ενώ οι απενεργοποιητικές οδηγούν σε διάφορης κλινικής βαρύτητας και διάρκειας ΥΥ, με μακροσωμικά βρέφη, και καλή απόκριση στη διαζοξίδη. Ο μηχανισμός πρόκλησης του υπερινσουλινισμού είναι άγνωστος, όπως και στην περίπτωση των με υπολειπόμενο χαρακτήρα μεταβιβαζόμενων μεταλλάξεων της αφυδρογονάσης του υδροξυ-ακυλο-συνενζύμου Α (HADH), που καταλύει το τελικό στάδιο της β-οξείδωσης στο μιτοχόνδριο και παρουσιάζει ιδιαίτερα αυξημένη έκφραση στο β-κύτταρο. Μόνο 5 ασθενείς έχουν αναφερθεί ως σήμερα, με διάφορης βαρύτητας νόσο, ευαίσθητη πάντως στη διαζοξίδη και έναρξη την 1η εβδομάδα έως τον 4ο μήνα της ζωής.

Τέλος, ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου SLC16A1, προκαλούν ΥΥ εξαρτώμενη από την άσκηση. Το εν λόγω γονίδιο, που κανονικά δεν εκφράζεται στο β-κύτταρο, κωδικοποιεί τον μονοκαρβοξυλικό μεταφορέα 1, που μεταφέρει το πυροσταφυλικό και το γαλακτικό οξύ. Τα τελευταία πρόδρομα ενεργειακά μόρια, αυξάνονται πολύ μετά από εργώδη άσκηση, οδηγώντας σε αύξηση του ATPκαι σε υπερέκκριση ινσουλίνης από το β-κύτταρο. Παρά το γεγονός ότι η υπερινσουλιναιμία είναι βαριά, μπορεί να αντιμετωπιστεί και μόνο με την αποφυγή έντονης άσκησης.

Είναι φανερό από τα ανωτέρω, ότι η γνώση του μοριακού-γενετικού μηχανισμού της ΥΥ είναι απαραίτητη τόσο για την καλύτερη πρόγνωση και κλινική αντιμετώπιση όσο και για την αρμόζουσα γενετική συμβουλή. Για παράδειγμα, οι περισσότεροι ασθενείς με μεταλλάξεις των γονιδίων GLUD1, HNF4A, HADH παρουσιάζουν καλή ανταπόκριση στη διαζοξίδη ενώ ασθενείς με μεταλλάξεις των ABCC8 και KCNJ11 συνήθως παρουσιάζουν τα σοβαρότερα συμπτώματα με φτωχή πολλές φορές απόκριση στη διαζοξίδη, ιδιαίτερα μάλιστα όταν πρόκειται για ομοζυγώτες ή διπλούς ετεροζυγώτες μεταλλάξεων που εκφράζονται με υπολειπόμενο χαρακτήρα και προκαλούν συνήθως διάχυτη νησιδιακή υπερπλασία. Αντίθετα, ετερόζυγες μεταλλάξεις που συμπεριφέρονται ως επικρατούσες, μπορεί να προκαλέσουν εστιακή νησιδιακή υπερπλασία, η οποία δύναται να ανιχνευθεί με το 18FDOPA-PETscan. Η εξέταση αυτή γίνεται σε εξειδικευμένα κέντρα του εξωτερικού και μπορεί να οδηγήσει στην οριστική χειρουργική αντιμετώπιση του προβλήματος χωρίς την αναπηρία του διαβήτη, επιπλοκή της υφολικής παγκρεατεκτομής. Στην τελευταία αυτή επέμβαση μπορεί να χρειαστεί να καταφύγει κανείς αν όλα τα διαθέσιμα φαρμακευτικά μέσα και μάλιστα η συνδυασμένη χορήγησή τους, αποτύχει στο να ελέγξει επαρκώς την ΥΥ. Η γλυκαγόνη, χορηγούμενη σε συνεχή υποδόρια έγχυση, η νιφεδιπίνη και τα ανάλογα της σωματοστατίνης είναι τα υπόλοιπα φάρμακα που διαθέτουμε για να αντιμετωπίσουμε τον ανθεκτικό στη διαζοξίδη υπερινσουλινισμό. Δεδομένου ότι η ανταπόκριση σε κάθε φάρμακο ξεχωριστά δεν μπορεί να προβλέψει την απάντηση στη συνδυασμένη χορήγησή τους, κανείς θα πρέπει να εξαντλήσει κάθε περιθώριο πριν συστήσει την υφολική παγκρεατεκτομή, επέμβαση που αργά ή γρήγορα, θα οδηγήσει σε ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Εστιακές αλλοιώσεις νησιδιακής υπερπλασίας  μπορεί να προκύψουν και από πατρική μονογονεϊκή δισωμία του χρωμοσώματος 11p15.5-11p15.1 μέσα σε ένα και μόνο β-κύτταρο. Η μονογονεϊκή δισωμία έχει ως αποτέλεσμα την επικρατούσα συμπεριφορά της πατρικής μετάλλαξης του καναλιού ΚATP στο 11p15.1, που σε συνδυασμό με την μειωμένη έκφραση των μητρικών ογκοκατασταλτικών γονιδίων H19 και CDKN1Cκαι την αυξημένη έκφραση του πατρικού IGF-2 στο 11.p15.5, προκαλεί διαταραχή του κυτταρικού κύκλου, μονοκλονικό πολλαπλασιασμό του εν λόγω κυττάρου και τη συνακόλουθη εστιακή αλλοίωση στο πάγκρεας, υπεύθυνη για την υπερέκκριση ινσουλίνης.

 

Σύνδρομο Beckwith-Wiedemann

​

Πρόκειται για ένα φαινοτυπικά και γενετικά ετερογενές σύνδρομο σωματικής υπεραύξησης με κύρια χαρακτηριστικά τη μακρογλωσσία και τις ανωμαλίες του κοιλιακού τοιχώματος. Συχνά επίσης απαντώνται ημιυπερπλασία σώματος, εμβρυϊκοί όγκοι, επινεφριδική κυτταρομεγαλία, σπλαχνομεγαλία, ανωμαλίες των ώτων και των νεφρών, θολωτή υπερώα και πολυδακτυλία. Η συμπτωματική υπογλυκαιμία είναι συχνή και αρκετά σοβαρή τις πρώτες μέρες της ζωής, αλλά συνήθως παροδική καθώς υποχωρεί μετά τη 10η μέρα, αντίθετα με την ΥΥ που δεν παρουσιάζει καμιά βελτίωση μετά την 1η εβδομάδα της ζωής. Στο 90% των περιπτώσεων ευθύνονται ανωμαλίες στην έκφραση ενός ή περισσότερων γονιδίων της περιοχής 11p15.5, των οποίων η έκφραση εξαρτάται από το γονεϊκό εντύπωμα, δηλαδή τη μητρική ή πατρική προέλευσή τους. Η μεγαλύτερη κατηγορία μοριακών διαταραχών στο BWS(10-20%) αφορά σε πατρικό διπλασιασμό του χρωμοσώματος 11p15 με αποτέλεσμα τη μειωμένη έκφραση του μητρικού ογκοκατασταλτικού γονιδίου CDKN1C και την υπερέκφραση του IGF-2, τα αυξημένα επίπεδα του οποίου προκαλούν νεογνική υπογλυκαιμία, λόγω της συγγένειάς του με τον υποδοχέα της ινσουλίνης. Τα επίπεδα της ινσουλίνης τη στιγμή της υπογλυκαιμίας είναι μη αρμόζοντα στα επίπεδα του σακχάρου και στο BWS, αλλά σαφώς χαμηλότερα από αυτά που συναντά κανείς στην ΥΥ. Με τη μέτρηση του IGF-2 να μην είναι ευρέως διαθέσιμη, η διάγνωση τίθεται καταρχήν κλινικά, και επιβεβαιώνεται στη συνέχεια γενετικά σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών. Τα παιδιά αυτά τίθενται σε ειδικό πρωτόκολλο μακρόχρονης παρακολούθησης καθώς ελλοχεύει ο κίνδυνος σπλαχνικών όγκων κυρίως στην βρεφική και 1η παιδική ηλικία.