Dr. Dimitris T. Papadimitriou
Pediatric Endocrinologist - Pediatric Diabetologist DIU, DU, CCU,
former Lecturer at Joseph-Fourier University, Grenoble, France
Visiting Professor of Neonatal - Peditaric - Adolescent Endocrinology at the University of Thessaly Medical School, as of the academic year 2023-2024
Ο παιδίατρος αντιμέτωπος με το κοντό ανάστημα
Οι μετρήσεις με τις οποίες ελέγχονται η αύξηση και ο ρυθμός της σε συνδυασμό με την παρακολούθηση της ανάπτυξης των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου είναι μείζονος σημασίας στην παιδοενδοκρινολογία καθώς από την ακρίβειά τους και μόνο πολλές φορές επιβεβαιώνεται ή απορρίπτεται η εκάστοτε κλινική υποψία. Η θεματολογία της παρούσας εισήγησης αποσκοπεί στον έγκαιρο εντοπισμών ενδοκρινολογικών αιτίων που οδηγούν σε ανεπάρκεια αύξησης και κοντό ανάστημα αλλά και στην αποφυγή περιττών εργαστηριακών διερευνήσεων που συχνά διεξάγονται όχι μόνο «εις βάρος» των ίδιων των παιδιών και των οικογενειών τους, αλλά και του συστήματος της υγείας γενικότερα.
Βασικό πλεονέκτημα στην άσκηση της παιδιατρικής είναι η ανά τακτά χρονικά διαστήματα επαφή με το υγιές παιδί, κυρίως κατά τη βρεφική ηλικία. Η συχνή αυτή επαφή επιτρέπει τη συγκριτική αξιολόγηση της πορείας του, με την προϋπόθεση ότι τηρείται συστηματική καταγραφή των δεδομένων αύξησης και ανάπτυξης στο βιβλιάριο υγείας του παιδιού ή στο αρχείο του γιατρού. Ακόμη και στην μετέπειτα παιδική ηλικία, η καταγραφή της σωματομετρικής εξέλιξης κατά τη διάρκεια απρόβλεπτης επίσκεψης, π.χ. στο πλαίσιο οξείας λοίμωξης, μπορεί να αποδειχτεί πολύτιμη. Είναι γεγονός ότι η καθιέρωση των πιστοποιητικών υγείας στην αρχή της σχολικής χρονιάς, έχει βελτιώσει σημαντικά τη συμπλήρωση των βιβλιαρίων υγείας, με αποτέλεσμα να είναι συχνότερη η αναγνώριση των διαταραχών αύξησης π.χ. ο χαμηλός ρυθμός αύξησης (υποθυρεοειδισμός, ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, σ. Turner), η ανεπαρκής πρόσληψη βάρους (κοιλιοκάκη, επινεφριδική ανεπάρκεια), η οξεία απώλεια βάρους (σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, υπερθυρεοειδισμός, κακοήθεια), η απώλεια βάρους με διαταραχή της ψυχικής υγείας και καθυστέρηση της ενήβωσης (νευρογενής ανορεξία), ο αυξημένος ρυθμός πρόσληψης βάρους (παχυσαρκία) και η παθολογική πρόσληψη βάρους με καθυστέρηση της κατά μήκος αύξησης (υπερκορτιζολαιμία – νόσος ή σύνδρομο Cushing).
Η παχυσαρκία επηρεάζει σαφώς τον ρυθμό αύξησης. Ενώ η βρεφική παχυσαρκία συνήθως συνοδεύεται από αύξησή του, στην παιδική και περιεφηβική ηλικία μπορεί να προκαλεί λειτουργική ανεπάρκεια στην έκκριση της GH με αποτέλεσμα χαμηλό ρυθμό αύξησης.
Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών και ιδιαίτερα η υπονατριαιμία-υπερκαλιαιμία μπορεί να υποκρύπτουν σοβαρές ενδοκρινικές διαταραχές οδηγώντας στο γνωστό μας “failure to thrive” με σύγχρονη πτώση σε όλες τις παραμέτρους αύξησης, δηλαδή τόσο του βάρους όσο και του μήκους και της περιμέτρου κεφαλής.
Η αποκάλυψη μη κετωσικής υπογλυκαιμίας (γλυκόζη ορού < 60 σε εξέταση ρουτίνας ή μετά από συμπτωματική υπογλυκαιμία) πρέπει να οδηγεί σε έλεγχο της ακεραιότητας του κορτικοτρόπου και του σωματοτρόπου άξονα. Ο συνδυασμός υπογλυκαιμίας, μικρού πέους (≤ 2 cm) ή και άμεσης υπερχολερυθριναιμίας σε νεογνό ή βρέφος δηλώνει ότι ενδέχεται να υποκρύπτεται υποφυσιακή ανεπάρκεια που σπάνια εκδηλώνεται με καθυστέρηση στην κατά μήκος αύξηση πριν τους 18 μήνες της ζωής.
Η ύπαρξη σχιστίας σημαίνει αυξημένη πιθανότητα να συνυπάρχουν βλάβες της μέσης γραμμής με συνοδό δυσλειτουργία του άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης. Σε μια τέτοια περίπτωση μπορεί για παράδειγμα να διαφύγει κεντρικός υποθυρεοειδισμός, που δεν θα ανιχνευθεί φυσικά στο νεογνικό έλεγχο και μπορεί να έχει σημαντικές και μη αναστρέψιμες συνέπειες στην ψυχοκινητική εξέλιξη του παιδιού.
● Συγγενής ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης – υποφυσιακή ανεπάρκεια
Σοβαρή συμπτωματική υπογλυκαιμία, ακόμα και απειλητική για τη ζωή, μπορεί να συμβεί στη νεογνική – πρώτη βρεφική ηλικία στα πλαίσια συγγενούς ανεπάρκειας της αυξητικής ορμόνης. Πρόκειται για σπάνια νόσο αφού αφορά περίπου στο 1‰ των περιπτώσεων υποφυσιακής ανεπάρκειας και συνήθως συνοδεύεται από χολοστατικό ίκτερο, που αποτελεί ίσως και το πιο σημαντικό οδηγό διαγνωστικό σημείο. Ο ταυτόχρονος έλεγχος της ακεραιότητας του σωματοτρόπου (αυξητική ορμόνη) και του κορτικοτρόπου άξονα (ACTH – κορτιζόλη) είναι εφικτός μέσω της δοκιμασίας γλυκαγόνης, η οποία είναι εφαρμόσιμη ακόμα και σε βρέφη. Για τη διάγνωση όμως στη νεογνική ηλικία αρκεί μία μέτρηση κορτιζόλης, αυξητικής ορμόνης και ινσουλίνης (για τον αποκλεισμό Υπερινσουλινικής Υπογλυκαιμίας) τη στιγμή βέβαια της υπογλυκαιμίας.
● Ήβη και αύξηση καθ’ ύψος
Η εμφάνιση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου έχει άμεση σχέση με την καθ’ ύψος αύξηση. Η μη εμφάνισή τους ως την ηλικία των 13 ετών στο κορίτσι και των 14 ετών στο αγόρι πρέπει να παραπέμπει σε άμεσο ενδοκρινολογικό έλεγχο. Επίσης η ήβη με καθυστερημένη ή και φυσιολογική έναρξη που στη συνέχεια παρουσιάζει στασιμότητα στην εξέλιξή της, θα πρέπει άμεσα να οδηγεί σε έλεγχο κοιλιοκάκης, προλακτινώματος, όγκου υποθαλάμου-υποφύσεως ή και ιστιοκύττωσης στην περίπτωση εμφάνισης άποιου διαβήτη, νόσου Cushing, αλλά και χρόνιων φλεγμονοδών νόσων (π.χ. νόσος Chohn) ή κακοηθειών.
● Ιδιοσυστατική καθυστέρηση της αύξησης και της ενήβωσης
Η εφηβική ανάπτυξη τελικά επέρχεται φυσιολογικά, αλλά με μεγάλη χρονική καθυστέρηση. Αφορά κυρίως το αγόρι και συνήθως υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό. Η συνήθης αιτία προσέλευσης στον παιδοενδοκρινολόγο είναι το σχετικά κοντό ανάστημα με οριακά φυσιολογική αλλά χαμηλή προεφηβική ταχύτητα αύξησης (4 cm/έτος), ενώ σε αρκετές περιπτώσεις τον τελευταίο χρόνο πριν την της ήβης ο ρυθμός είναι εξαιρετικά αργός 2,5 ως 3,5 εκ./έτος σε ανησυχητικό σημείο. Η κάμψη στο ύψος εμφανίζεται ήδη από την ηλικία των 8-10 ετών ή και νωρίτερα. Η οστική ηλικία είναι καθυστερημένη, αντιστοιχεί όμως στην καμπύλη του ύψους στόχου του παιδιού (Target height: μέσος όρος των γονέων +6,5 cm για το αγόρι, -6,5 cm για το κορίτσι). Ο παρακλινικός έλεγχος είναι φυσιολογικός για προεφηβικό παιδί, ενώ είναι πιθανό στη φάση αυτή να υπάρχει βιοχημική αλλά όχι πραγματική ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης στις δοκιμασίες πρόκλησης. Δεν ανευρίσκεται ανοσμία, κρυψορχία και μικρό πέος. Η δοκιμασία LHRH είναι μεν αρνητική για τα επίπεδα που αντιστοιχούν σε κεντρική ήβη, όμως η LH και η FSH παρουσιάζουν απάντηση στη δοκιμασία, ανάλογη με αυτή που παρατηρείται σε φυσιολογικά προεφηβικά παιδιά. Συνήθως απαιτείται παρακολούθηση χωρίς θεραπεία αν και σε περίπτωση εκσεσημασμένης καθυστέρησης (>14 στο κορίτσι και > 15 στο αγόρι) μπορούμε να «ξυπνήσουμε» την ήβη χρησιμοποιώντας μικρές δόσεις τεστοστερόνης για 3-6 μήνες στο αγόρι, ή φυσικών οιστρογόνων για 6-12 μήνες στο κορίτσι. Θα πρέπει εδώ να σημειωθεί ότι τόσο η πρώιμη όσο και η εξαιρετικά καθυστερημένη ήβη οδηγούν σε μικρή απώλεια στο τελικό ανάστημα σε σχέση με το αναμενόμενο ύψος στόχος.
● Σύνδρομο Turner
Eίναι από τις πιο συχνές χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Η συχνότητά του είναι 1/2000-2500 γεννήσεις ζώντων θηλέων. Το κοντό ανάστημα ≤ - 2 SD είναι σχεδόν σταθερό εύρημα και οφείλεται σε ανωμαλία ανάπτυξης των οστών (σκελετική δυσπλασία), ενδεχομένως λόγω ελαττωμένης έκφρασης γονιδίων, όπως το γονίδιο SHOX. Η καθυστέρηση στην ταχύτητα αύξησης είναι πολλές φορές εμφανής μόλις στην ηλικία των 4-5 ετών (αν το κορίτσι δεν είχε γεννηθεί SGA ή με IUGR). Η θεραπεία με αυξητική ορμόνη βελτιώνει σημαντικά το τελικό ανάστημα ενώ η υποκατάσταση με οιστρογόνα θα πρέπει να ξεκινά το αργότερο στην ηλικία των 12 ετών. Η διανοητική ανάπτυξη είναι συνήθως φυσιολογική. Ήπια δυσμορφικά σημεία και συγγενείς ανωμαλίες πρέπει να αναζητηθούν όπως βραχύς και φαρδύς λαιμός, χαμηλή πρόσφυση αυτιών και μαλλιών, δυσμορφικός θώρακας με υπερτελωρισμό θηλών, κεκαμμένη κερκίδα (ανωμαλία Madelung), βραχέα μετακάρπια, μογγολοειδείς κηλίδες, στένωση ισθμού αορτής και διάταση κοιλιακής αορτής και νεφρικές ανωμαλίες. Υπάρχει φυσικά καθυστέρηση ήβης (μόνο το 10% των κοριτσιών με σ.Turner παρουσιάζει αυτόματη είσοδο στην ήβη) όπως άλλωστε συμβαίνει στο 80% των περιπτώσεων γοναδικής δυσγενεσίας με αυξημένες γοναδοτροφίνες, όμως δεν πρέπει πια σε καμία περίπτωση η καθυστέρηση ήβης να αποτελεί το οδηγό σημείο για τη διάγνωση του συνδρόμου Turner. Αντίθετα, το χαμηλό ανάστημα σε κορίτσι ακόμη και σε απουσία δυσμορφικών χαρακτηριστικών, θα πρέπει να οδηγήσει στην αναζήτηση του συνδρόμου ήδη από τα πρώτα χρόνια της ζωής (μία βασική τιμή FSH μπορεί να είναι ιδιαίτερα υποβοηθητική στη διάγνωση). Οφείλεται συνήθως σε μωσαϊκό μονοσωμίας του χωμοσώματος Χ (καθώς θεωρείται ότι η πλήρης μονοσωμία Χ0 στο 100% είναι μη βιώσιμη) ή ανωμαλία της δομής του. Η επιβεβαίωση της διάγνωσης γίνεται με καρυότυπο περιφερικού αίματος στον οποίο ζητείται να ελεγχθούν τουλάχιστον 80-100 μιτώσεις, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις με φυσιολογικό καρυότυπο περιφερικού αίματος και ισχυρή κλινική υποψία συνδρόμου Turner θα απαιτηθεί καρυότυπος σε ινοβλάστες δέρματος. Το τελικό ανάστημα των κοριτσιών στα οποία δεν χορηγείται θεραπεία για βελτίωση του ύψους κυμαίνεται περί τα 143 cm, ενώ τo μέσο τελικό ύψος μπορεί να είναι και 7-8 εκ. υψηλότερο με υψηλές δόσεις αυξητικής ορμόνης (350 μg/kgΒ.Σ./εβδομάδα) με το καλύτερο αποτέλεσμα στα κορίτσια που αρχίζουν τη θεραπεία το νωρίτερο δυνατό.
● Παιδιά που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης
Μικρά για την ηλικία κύησης (SGA, Small for Gestational Age) θεωρούνται τα νεογνά των οποίων το μήκος ή/και το βάρος γέννησης είναι μικρότερο από -2 SD από το μέσο μήκος ή βάρος για την ηλικία κύησης. Έχει τεράστια σημασία αφενός να γίνει σωστή μέτρηση του μήκους στη γέννηση, αφετέρου να επισημανθεί στο βιβλιάριο του νεογνού ότι πρόκειται για μικρό (< -2 SD) για την ηλικία κύησης νεογνό (είτε για το μήκος < 48 cm είτε για το βάρος < 2.5 kg) καθώς ενώ περί το 90% αυτών θα παρουσιάσει αντιρροπιστική επιτάχυνση της αύξησης (catch-up growth) συνηθέστερα μέχρι την ηλικία των 2 χρόνων αν και τα πρόωρα μπορεί να χρειασθούν μέχρι και 4 χρόνια, το 10% των SGA νεογνών θα έχει ύψος μικρότερο από -2 SD ή κάτω από την 3η Ε.Θ στην ηλικία των 3 χρόνων. Τα παιδιά αυτά αφενός είναι πολύ λεπτόσωμα μέχρι το 4οέτος της ζωής και μετά κινδυνεύουν από παχυσαρκία που εγκαθίσταται προοδευτικά μεταξύ 4ου–7ου έτους, αφετέρου παρουσιάζουν συχνά πρώιμη αδρεναρχή (και τα κορίτσια σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών), νωρίς ήβη με ταχεία εξέλιξη και οστική ωρίμανση, με αποτέλεσμα να χάνουν ως και 2 σταθερές αποκλίσεις (9 εκ.) από το ύψος στόχος.
Τα SGA νεογνά συχνά παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα GH και έχουν χαμηλά επίπεδα IGF-I και IGFBP-3. Αυτό υποδηλώνει αντίσταση στην αυξητική ορμόνη. Η θεραπευτική χορήγηση rhGH σε μεγάλες δόσεις240-480 μg/kgΒΣ/εβδομάδα αυξάνει τόσο τον ετήσιο ρυθμό αύξησης των παιδιών αυτών όσο και το τελικό ανάστημα κατά 1 SD ή και περισσότερο. Τα διεθνή κριτήρια για τη χορήγηση rhGH σε SGA παιδιά είναι: ηλικία τουλάχιστον 3 ετών, ύψος < - 2,5 SD και ετήσιος ρυθμός αύξησης < 0 SD, δηλαδή να μην παρουσιάζει αντιρροπιστική επιτάχυνση της αύξησης.
● Υποθυρεοειδισμός
Δεν πρέπει να παραβλέπουμε τον υποθυρεοειδισμό κεντρικό ή μη ως σοβαρή αιτία της ανεπάρκειας αύξησης, καθώς το αρνητικό αποτέλεσμα του νεογνικού ανιχνευτικού προγράμματος δεν τον αποκλείει, όπως και ότι το θετικό δεν τον επιβεβαιώνει.
Η υπομονή και η προσεκτική παρακολούθηση της εξέλιξης του παιδιού, αφού βέβαια έχει γίνει ο έλεγχος που διασφαλίζει την καλή υγεία του παιδιού, μπορούν να αποτρέψουν την υπερβολή που εκδηλώνεται στην υπερπροσπάθεια να αποδείξουμε ότι ένα κοντό παιδί με οριακά φυσιολογικό ρυθμό αύξησης έχει ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, ενώ γνωρίζουμε ότι τα περισσότερα απ’ αυτά τα παιδιά έχουν είτε οικογενές (FSS, Familial Short Stature) όπου και οι δύο γονείς έχουν χαμηλό ανάστημα συμβατό με των οικογενειών τους χωρίς εμφανή παθολογία, είτε ιδιοπαθές κοντό ανάστημα (ISS, Idiopathic Short Stature) όπου το παιδί γίνεται κοντό δυσανάλογα με το στατιστικά θεωρητικό ύψος που υπολογίζει κανείς με βάση τους γονείς του, είτε τέλος απλή καθυστέρηση της ήβης. Δεν θα πρέπει βεβαίως να μας διαφεύγουν και άλλα αίτια όπως η σιτιογενής ραχίτιδα (σοβαρή έλλειψη βιταμίνης D με συνοδό β’παθή υπερπαραθυρεοειδισμό), ο ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός (παχυσαρκία, αντίσταση στην TSH και την PTH, ήπια νοητική στέρηση, βραζύ 4ο ή 5ομετακάρπιο) αλλά και οστικά αίτια όπως υποχονδροπλασία (χαρακτηριστικά μεγάλο κεφάλι με βραχύ το εγγύς τμήμα των άνω και κάτω άκρων) και άλλα σπάνια αίτια οστικής δυσπλασίας όπως η ακροδυσόστωση (βραχέα μετακάρπια σε όλα τα δάκτυλα). Στις περιπτώσεις αυτές ιδιαίτερα υποβοηθητική είναι η καταγραφή των σωματομετρικών αναλογιών του παιδιού: άνοιγμα χειρών / ύψος, καθιστό ύψος / ύψος και άνω/κάτω μέρος του σώματος.
● Αυξητική ορμόνη
Η αυξητική ορμόνη (GH) έχει ως κύριο ρόλο την προαγωγή της σωματικής αύξησης του παιδιού, αλλά και τη ρύθμιση της σύνθεσης του σώματος (σχέση μυϊκού-λιπώδους ιστού). Επίσης συμμετέχει στη ρύθμιση του μυϊκού και οστικού μεταβολισμού. Άλλες δράσεις της ασκούνται απευθείας στους ιστούς και άλλες ασκούνται με τη μεσολάβηση της σωματομεδίνης-C (ή IGF-1, insulin-like growth factor 1). H GH συντίθεται στα σωματοτρόπα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης. Αποτελείται από 191 αμινοξέα. Το γονίδιο GH1 που την κωδικοποιεί βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17q22-q24 και η έκφρασή του ρυθμίζεται από τον παράγοντα μεταγραφής Pit1. Η εμβρυϊκή υπόφυση παράγει GH από το τέλος του 1ου τριμήνου της κύησης συμβάλλοντας σε ποσοστό περίπου 20% στην αύξηση του εμβρύου. Το σύστημα των IGF αποτελείται από τους αυξητικούς παράγοντες IGF-1 και IGF-2, και τους αντίστοιχους υποδοχείς, μια οικογένεια δεσμευτικών πρωτεϊνών και μια γλυκοπρωτεϊνη, την ALS (acid-labile subunit). Οι IGFs ασκούν τη δράση τους σχεδόν σε κάθε όργανο και ιστό κατά την εμβρυϊκή ζωή αλλά και μετά τη γέννηση. Παράγονται κυρίως στο ήπαρ και τα οστά, αλλά και σε άλλους ιστούς. Κύριος ρυθμιστής της έκφρασης του IGF-I είναι η GH, αλλά σημαντικός ρυθμιστής του είναι η διατροφική κατάσταση και η παροχή ενέργειας και πρωτεΐνης με τη διατροφή. Για το λόγο αυτό τα επίπεδά του μπορεί να είναι ιδιαίτερα χαμηλά σε λιποβαρή παιδιά χωρίς να υπάρχει ανεπάρκεια GH. Ο κύριος ρόλος του IGF-2 fαίνεται ότι είναι η αύξηση του εμβρύου μεταβιβάζοντας τη δράση του μέσω του υποδοχέα της ινσουλίνης.
● Θεραπεία με GH
H επάρκεια της hGH για θεραπευτική χρήση ήταν πολύ περιορισμένη μέχρι το 1985, οπότε διατέθηκε η ανασυνδυασμένη hGH (rhGH). Έκτοτε υπάρχει αφθονία hGH και άρχισε η σύγχρονη εποχή της hGH ως θεραπευτικού παράγοντα. Οι κυριότερες ενδείξεις για θεραπευτική χορήγηση hGH είναι η ανεπάρκεια GH, το σύνδρομο Turner, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, το σύνδρομο Prader-Willi και τα τα παιδιά που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης, στα οποία ήδη αναφερθήκαμε.
● Ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης
Eίναι η συχνότερη ενδοκρινολογική διαταραχή που εκδηλώνεται με κοντό ανάστημα. H συχνότητά της στο γενικό πληθυσμό είναι 1/3500-4000 παιδιά. Υπολογίζεται ότι περί το 25% των παιδιών με ύψος μικρότερο από -3 SD από το μέσο ύψος για το φύλο έχει ανεπάρκεια GH. Τα αίτια συνηθέστερα είναι ιδιοπαθή, δυνατόν όμως να είναι συγγενή, όπως μεταλλάξεις του γονιδίου της GH ή ανωμαλίες της διάπλασης του εγκεφάλου (π.χ. διαγραγματο-οπτική δυσπλασία), ή επίκτητα. Η επίκτητη ανεπάρκεια GH συνήθως οφείλεται σε όγκο, τραυματισμό, χειρουργική επέμβαση ή ακτινοβόληση της υποθαλαμο-υποφυσιακής περιοχής.
Τα νεογνά με συγγενή υποφυσιακή ανεπάρκεια συνήθως παρουσιάζουν υπογλυκαιμία ως αποτέλεσμα ανεπάρκειας GH και ACTH-κορτιζόλης. Τα παιδιά με ιδιοπαθή μονήρη ανεπάρκεια GH παρουσιάζουν κοντό ανάστημα και χαμηλό ρυθμό αύξησης. Ο τελευταίος γίνεται πλέον έκδηλος μετά το 2ο ή 3ο χρόνο ζωής δεδομένου ότι τον πρώτο χρόνο ζωής η αύξηση εξαρτάται κυρίως από τη διατροφή. Η GH αποκτά κυρίαρχο ρόλο στη ρύθμιση της αύξησης του παιδιού πρακτκά μετά τους 18 μήνες της ζωής. Κλινικά χαρακτηριστικά της ανεπάρκειας GH είναι το κοντό ανάστημα, η υποπλασία της μέσης γραμμής του προσώπου, και η κεντρική εναπόθεση λίπους. Τα αγόρια, επιπρόσθετα, δυνατόν να παρουσιάζουν μικρό πέος ή/και κρυψορχία. Ανεξάρτητα όμως από την ύπαρξη ή όχι κλινικών ενδείξεων έλεγχος για πιθανή ανεπάρκεια GH πρέπει να γίνεται στα παιδιά που έχουν πολύ κοντό ανάστημα (ύψος σώματος < -3 SD από το μέσο ύψος για την ηλικία, ύψος σώματος μεταξύ –2 και –3 SD σε συνδυασμό με χαμηλό ρυθμό αύξησης (< - 1 SD), ρυθμό αύξησης < -2 SD 3η ΕΘ για την ηλικία και το φύλο για τουλάχιστον ένα χρόνο ή < - 2 SD για περισσότερο από 2 χρόνια, ανεξάρτητα από την εκατοστιαία θέση του ύψους τους, χαμηλό ρυθμό αύξησης σε συνδυασμό με την παρουσία συνθηκών που προδιαθέτουν σε ανεπάρκεια GH, όπως η ακτινοβόληση του κρανίου, κλινικά ευρήματα ανεπάρκειας GH (υπογλυκαιμία, μικρό πέος), ανεπάρκεια άλλων υποφυσιακών ορμονών. Από τα ανωτέρω γίνεται αντιληπτό ότι η υποψία ανεπάρκειας της GH είναι κυρίως κλινική και βασίζεται σε σειρά μετρήσεων ακριβείας για διάστημα τουλάχιστον 6-12 μηνών.
Όμως πριν γίνει έλεγχος της έκκρισης GH, είναι σκόπιμο να αποκλεισθούν άλλα αίτια ανεπαρκούς αύξησης καθώς όλα σχεδόν τα χρόνια νοσήματα μπορεί να εκδηλώνονται με ελάττωση του ρυθμού της αύξησης του παιδιού. Έτσι σε κάθε παιδί με ανεπαρκή αύξηση πρέπει να διενεργείται αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος, καθώς επίσης έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας και των αντισωμάτων προς αποκλεισμό λανθάνουσας κοιλιοκάκης.
Η επιβεβαίωση της κλινικής υποψίας γίνεται με τη διενέργεια δοκιμασιών διέγερσης της GH. Οι παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη διέγερση της GH είναι συνήθως η γλυκαγόνη, η L-dopa και η κλονιδίνη. Σημειωτέον όμως ότι οι φαρμακευτικές αυτές δοκιμασίες δεν αντικατοπτρίζουν την εκκριτική ικανότητα της υπόφυσης υπό φυσιολογικές συνθήκες ενώ τα όρια που διακρίνουν τη φυσιολογική από τη μη φυσιολογική ανταπόκριση της GH στο διεγερτικό ερέθισμα καθορίζονται σχετικά αυθαίρετα με τα φυσιολογικά επίπεδα να θεωρούνται τα 10 ng/ml ή τουλάχιστον τα 7 ng/ml. Επίσης, τα φυσιολογικά επίπεδα GH διαφέρουν ανάλογα με την ηλικία. Παιδιά προεφηβικής ηλικίας, ή με ιδιοσυστασιακή καθυστέρηση της ενήβωσης δυνατόν να παρουσιάζουν “παροδική” ανεπάρκεια της GH, η οποία αποκαθίσταται με την είσοδο στην ήβη. Η χορήγηση σε παιδιά αυτής της ηλικίας, κατά τις δοκιμασίες διέγερσης, στεροειδών του φύλου (οιστρογόνα ή ανδρογόνα) (priming) έχει δειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της GH στα φυσιολογικά πλαίσια. Όμως δεν υπάρχει ομοφωνία εάν στα παιδιά αυτής της ηλικίας πρέπει να προηγείται προετοιμασία με στεροειδή του φύλου.
Η διάγνωση της ανεπάρκειας GH πρέπει να ακολουθείται από την απεικόνιση της υποθαλαμο-υποφυσιακής περιοχής με Μαγνητική Τομογραφία για να αποκαλυφθεί πιθανός όγκος ή αναπτυξιακές ανωμαλίες της περιοχής. Στην ανεπάρκεια GH, η θεραπεία υποκατάστασης συνίσταται στην χορήγηση rhGH σε δόση 150-245 μg/kgΒ.Σ./εβδομάδα. Eπειδή οι υψηλότερες εκκριτικές αιχμές της GH εμφανίζονται τη νύχτα κατά τον ύπνο, η ορμόνη χορηγείται υποδορίως κάθε βράδυ πριν την νυχτερινή κατάκλιση.
Η θεραπεία αποσκοπεί στην απόκτηση τελικού αναστήματος συμβατού με το ύψος στόχο. Τα πρώτα 1 με 2 χρόνια από την έναρξη της θεραπείας γενικά τα παιδιά με ανεπάρκεια GH παρουσιάζουν επιτάχυνση του ετήσιου ρυθμού της αύξησης, ο οποίος στη συνέχεια γίνεται φυσιολογικός για την ηλικία και το στάδιο ωρίμανσης του παιδιού.
Χορήγηση GH σε άλλες καταστάσεις που δεν χαρακτηρίζονται από ανεπάρκεια GH
● Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
Τα παιδιά με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια παρουσιάζουν αντίσταση στην GH που μπορεί να υπερκερασθεί σε αξιόλογο βαθμό με τη χορήγηση GH σε αυξημένες δόσεις όπως αυτές που χορηγούνται στο σ. Turner.
● Σύνδρομο Prader-Willi
Eίναι γενετικό σύνδρομο που προκαλείται από απαλείψεις γονιδίου ή γονιδίων στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 15 πατρικής προέλευσης (70%) ή από δισωμία στο ίδιο χρωμόσωμα μητρικής προέλευσης (25%). Η συχνότητά του υπολογίζεται ότι είναι 1 στα 12.000-15.000 ζώντα νεογνά.
Tα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου περιλαμβάνουν την χαρακτηριστική νεογνική μυϊκή υποτονία και δυσκολία σίτισης, την οποία διαδέχεται υπερφαγία (εμφανίζεται μεταξύ 2-3 ετών) και παχυσαρκία, τη νοητική υστέρηση, το κοντό ανάστημα, τον υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό (στα αγόρια μικρό πέος και κρυψορχία), κοντά άκρα χέρια και πόδια και αμυγδαλωτά μάτια. Η ελαττωμένη έκκριση GH που παρατηρείται στο σύνδρομο ενδέχεται να οφείλεται στην παχυσαρκία.
Η χορήγηση rhGH στο σ.Prader-Willi έχει την ιδιαιτερότητα ότι στοχεύει όχι μόνο στην αύξηση του ύψους, αλλά και στη μεταβολή στη σύνθεση του σώματος διότι προκαλεί ελάττωση του λίπους του σώματος και αύξηση της μυϊκής μάζας. Επιπλέον η rhGH αυξάνει την ισχύ των αναπνευστικών μυών και πιθανώς προάγει τη νοητική και τη ψυχοκινητική ανάπτυξη του παιδιού. Η χορηγούμενη δόση rhGH είναι 245 μg/kgΒ.Σ./εβδομάδα και πλέον για λόγους ασφαλείας προτιμούμε το παιδί να έχει υποβληθεί σε αμυγδαλεκτομή.
● Επίλογος
Η υπομονετική και προσεκτική παρακολούθηση της εξέλιξης του παιδιού, αφού βέβαια έχει γίνει ο έλεγχος που επιβεβαιώνει την καλή του υγεία (π.χ. MRI εγκεφάλου-υποφύσεως), μπορούν να αποτρέψουν την υπερβολή που εκδηλώνεται στην υπερπροσπάθεια να αποδείξουμε ότι ένα κοντό παιδί με οριακά φυσιολογικό ρυθμό αύξησης έχει ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, ενώ γνωρίζουμε ότι τα περισσότερα απ’ αυτά τα παιδιά έχουν είτε οικογενές (FSS, Familial Short Stature) όπου και οι δύο γονείς έχουν χαμηλό ανάστημα συμβατό με των οικογενειών τους χωρίς εμφανή παθολογία, είτε ιδιοπαθές κοντό ανάστημα (ISS, Idiopathic Short Stature) όπου το παιδί γίνεται κοντό δυσανάλογα με το στατιστικά θεωρητικό ύψος που υπολογίζει κανείς με βάση τους γονείς του, είτε τέλος απλή καθυστέρηση της ήβης.
Δεν θα πρέπει βεβαίως να μας διαφεύγουν και άλλα αίτια όπως η σιτιογενής ραχίτιδα (σοβαρή έλλειψη βιταμίνης D με συνοδό β’παθή υπερπαραθυρεοειδισμό), ο ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός (παχυσαρκία, αντίσταση στην TSH και την PTH, ήπια νοητική στέρηση, βραχύ 4ο ή 5ο μετακάρπιο) αλλά και οστικά αίτια όπως υποχονδροπλασία (χαρακτηριστικά μεγάλο κεφάλι με βραχύ το εγγύς τμήμα των άνω και κάτω άκρων και απουσία της φυσιολογικής διεύρυνσης των μεσοσπονδυλίων διαστημάτων σε α/α OMΣΣ) και άλλα σπάνια αίτια οστικής δυσπλασίας όπως η ακροδυσόστωση (βραχέα μετακάρπια σε όλα τα δάκτυλα). Στις περιπτώσεις αυτές ιδιαίτερα υποβοηθητική ως προς τη διάγνωση είναι η καταγραφή των σωματομετρικών αναλογιών του παιδιού: άνοιγμα χειρών / ύψος, καθιστό ύψος / ύψος και άνω / κάτω μέρος του σώματος.
Η σύγχρονη παιδοενδοκρινολογία διαθέτει πλέον ισχυρά όπλα για την αντιμετώπιση του κοντού αναστήματος. Εκτός από την αυξητική ορμόνη και τον συνδυασμό της με αναστολή της ήβης, οι αναστολείς της αρωματάσης, η αντιμετώπιση της εκσεσημασμένης αδρεναρχής με χαμηλή δόση υδροκορτιζόνης αλλά και τα ανάλογα του CNP (Cerebral Natriuretic Peptide) στην περίπτωση της αχονδροπλασίας έχουν ανοίξει νέους δρόμους στην επιτυχή αντιμετώπιση περιπτώσεων σοβαρού κοντού αναστήματος. Ευθύνη όλων μας είναι αφενός ο έγκαιρος εντοπισμός και παραπομπή των παιδιών με σοβαρό κοντό ανάστημα, ώστε να μην διαφύγουν της διάγνωσης αίτια που έχουν να κάνουν με την ίδια τη ζωή τους (π.χ. όγκοι εγκεφάλου), αλλά και για να υπάρξει ο απαραίτητος χρόνος αντιμετώπισης της κατάστασης ώστε με την εφαρμογή όλων των σύγχρονων μεθόδων με σύνεση και ασφάλεια να επιτύχουμε το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα.