Δρ. Δημήτρης Θ. Παπαδημητρίου
Παιδοενδοκρινολόγος - Παιδοδιαβητολόγος MD, MSc, PhD
Αναπληρωτής Καθηγητής Παιδιατρικής (εκλεγείς 13.06.2024)
Υπεύθυνος Νεογνικής Παιδικής Εφηβικής Ενδοκρινολογίας & Διαβήτη
Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική
Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Λάρισας
Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας
Επισκέπτης Καθηγητής Νεογνικής Παιδικής Εφηβικής Ενδοκρινολογίας
Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας 2023-2024
τ. Λέκτορας Πανεπιστημίου Joseph-Fourier, Grenoble, France
Director and C.E.O., Pediatric Endocrine Clinics ®
Νεότερες εξελίξεις & θεραπευτική αντιμετώπιση του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1
● Εισαγωγή
Ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1 (ΣΔ 1) αποτελεί μόνο το 5-10% όλων των περιπτώσεων διαβήτη. Εντούτοις, η επίπτωσή του συνεχίζει να ανεβαίνει παγκοσμίως «χτυπώντας» ολοένα σε μικρότερες ηλικίες και προκαλώντας έτσι μεγαλύτερες άμεσες και απώτερες επιπλοκές. Ενώ οι παράγοντες που επάγουν την κλινική του εμφάνιση παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι, η γενετική του βάση είναι ιδιαίτερα ισχυρή και κληρονομείται κυρίως μέσω του συστήματος ιστοσυμβατότητας (HLA). Η αντιμετώπιση απαιτεί τη συνεργασία μιας ομάδας ειδικών με συνεχή παρακολούθηση και σχεδιασμό των δόσεων και του σχήματος χορήγησης ινσουλίνης αλλά και των γευμάτων, την εντατική καταγραφή των τιμών του σακχάρου και τον έλεγχο για συνοδά νοσήματα και επιπλοκές, χωρίς να παραβλέπουμε και την απαραίτητη στήριξη στον ψυχολογικό τομέα. Νεότερες τεχνικές έχουν επιτρέψει την σημαντική βελτίωση τόσο της ρύθμισης του σακχάρου όσο και της πρόγνωσης όσον αφορά στις επιπλοκές. Με την αλματώδη πρόοδο της επιστημονικής έρευνας, εγείρονται ολοένα νέες μεγάλες προκλήσεις στην πρόληψη και αντιμετώπιση του ΣΔ 1, ενώ η αισιοδοξία για ριζική λύση στο ορατό μέλλον, τόσο από τεχνολογικής όσο και από βιολογικής πλευράς, συνεχώς αυξάνει. Μπροστά σε αυτό το ελπιδοφόρο σκηνικό, το στοίχημα είναι πλέον να διατηρήσουμε όσο πιο υγιή είναι δυνατό τα παιδιά με ινσουλινοεξαρτώμενο Διαβήτη, ώστε την ημέρα της «οριστικής λύσης» να διατηρούν το μεγαλύτερο δυνατό προσδόκιμο επιβίωσης.
● Παθογενετικοί μηχανισμοί
Η καταστροφή των β-κυττάρων του παγκρέατος οδηγεί σε απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης. Διακρίνεται σε δύο μορφές: ο τύπος 1Α, στον οποίο έχουμε καταστροφή των β-κυττάρων μέσω κυτταρικής ανοσίας και ο τύπος 1Β που δεν έχει ακόμη γνωστό αίτιο, χαρακτηρίζεται από κυμαινόμενο βαθμό ινσουλινοανεπάρκειας μεταξύ σποραδικών επεισοδίων κετοξέωσης και απαντάται κυρίως σε άτομα Ασιατικής και Αφρικανικής προέλευσης.
Το παθογενετικό μοντέλο του τύπου 1Α παραμένει αναλλοίωτο στα βασικά του σημεία από τότε που προτάθηκε για πρώτη φορά το 1980 από τον Eisenbarth: ενώ όλοι γεννιόμαστε με ένα βαθμό προδιάθεσης στο ΣΔ 1, ο βαθμός αυτός της προδιάθεσης κληρονομείται κυρίως (στο 50%) με το γενότυπο των επίτοπων DQ και DR του HLA και σε μικρότερο βαθμό (15%) με δύο άλλα γονίδια: IDDM 2 (insulin-VNTR) και IDDM 12 (CTLA-4), ενώ η συνεισφορά άλλων IDDM γονιδίων είναι ακόμα μικρότερη. Ας σημειωθεί ότι στο σύστημα HLA έχουν χαρακτηριστεί τόσο απλότυποι υψηλού κινδύνου (DR3/4, DQA1*0301-DQB1*0302 και DQA1*0501-DQB1-0201) όσο και προστατευτικοί (DQA1*0102-DQB1*0602 και DRB1*1401) για ΣΔ 1. Τα γονίδια αυτά θα καθορίσουν την ανοσολογική απάντηση, αλλά η τελευταία θα προκληθεί από περιβαλλοντικούς παράγοντες: λοιμογόνους (εντεροϊοί, coxsackie, συγγενής ερυθρά), τοξίνες (νιτροζαμίνες) ή τροφές (πρόωρη έκθεση στο αγελαδινό γάλα, τα δημητριακά ή τη γλουτένη). Η πιο ισχυρή συσχέτιση βρέθηκε ανάμεσα στο ΣΔ 1 και τη συγγενή ερυθρά, ενώ δεν τεκμηριώθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ του εμβολιασμού των παιδιών και την επίπτωση του ΣΔ 1.
Η ανοσολογική καταστροφή των β-κυττάρων μέσω Τ-λεμφοκυττάρων οδηγεί σε ινσουλινίτιδα και απάντηση της χυμικής ανοσίας μέσω παραγωγής αντισωμάτων ενάντια στην ινσουλίνη (ΙΑΑ), στη δεκαρβοξυλάση του γλουταμικού οξέος (GADA) και στη φωσφατάση της τυροσίνης (ΙΑ2). Ενώ δεν υπάρχει καμία ένδειξη ότι τα αυτοαντισώματα αυτά διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην παθογένεση του ΣΔ1, η ύπαρξη ενός ή περισσοτέρων μπορεί να προηγείται της εμφάνισης της νόσου για χρόνια ή δεκαετίες και η σύγχρονη παρουσία περισσοτέρων αυξάνει την πιθανότητα εκδήλωσης ενεργού νόσου.
Όταν καταστραφεί ένα κρίσιμος αριθμός β-κυττάρων (>95%) έχουμε την εκδήλωση του ΣΔ 1. Τα εναπομείναντα β-κύτταρα –εξουθενωμένα από την υπερπαραγωγή ινσουλίνης- αναλαμβάνουν σύντομα μετά την έναρξη εξωγενούς ινσουλίνης, οδηγώντας έτσι στο γνωστό παροδικό φαινόμενο του «μήνα του μέλιτος». Όσο νεότερο το άτομο, τόσο ταχύτερη η καταστροφή των β-κυττάρων και τόσο μικρότερη η πιθανότητα ενός παρατεταμένου «μήνα του μέλιτος» αλλά και η πιθανότητα επιτυχούς ανοσολογικής παρέμβασης ώστε να διατηρηθεί κάποια ενδογενής έκκριση ινσουλίνης.
Ενισχυτική της αυτοανοσίας ως κύριου παθογενετικού μηχανισμού είναι η αυξημένη προδιάθεση των ασθενών με ΣΔ 1 σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα όπως η θυρεοειδίτιδα Hashimoto’s, η νόσος Graves’, η νόσος του Addison, η κοιλιοκάκη, η μυασθένεια και η λεύκη.
● Σύγχρονες θεωρίες για την αιτιολογία του ΣΔ
Παρόλο που οι πρόσφατες γνώσεις έχουν συμβάλλει στην καλύτερη κατανόηση της παθογένεσης του ΣΔ 1, δεν υπάρχει ακόμη ενοποιημένη θεωρία για την αιτιολογία του. Οι δύο θεωρίες που αξίζουν αναφοράς είναι αυτή της «υγιεινής» και εκείνη των περιβαλλοντικών «επιταχυντών» με την πρώτη να στερείται αξιόπιστων επιστημονικών αποδείξεων και τη δεύτερη να προσπαθεί μεν να εξηγήσει ολιστικά τον ΣΔ (τύπου 1 και 2) ως μία νόσο, αλλά χωρίς να είναι και απαραίτητη για να εξηγήσει τον ΣΔ 1, συμπληρωματικά στο μοντέλο του Eisenbarth.
Κατά τη θεωρία της «υγιεινής», ο προστατευτικός ρόλος των ρυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων, χάνεται στις μοντέρνες - προηγμένες κοινωνίες, όπου και ο αριθμός παιδιών ανά οικογένεια είναι μικρότερος και λιγότερα παιδιά πηγαίνουν σε βρεφονηπιακούς σταθμούς. Αυτή η μικρότερη έκθεση σε λοιμώξεις και ανοσολογικές προκλήσεις είναι σύμφωνα με τον Gale υπεύθυνη, τόσο για την αύξηση της ατοπίας και του άσθματος, όσο και του ΣΔ 1.
Κατά τη θεωρία των «επιταχυντών», ο Wilkins υποστηρίζει ότι ο ΣΔ είναι μία νόσος και ότι αυτό που διαχωρίζει τον τύπο 1 από τον 2, είναι ο ρυθμός απώλειας των β-κυττάρων, για τον οποίο ευθύνονται τρεις συγκεκριμένοι «επιταχυντές». Ο 1ος είναι η ενδογενής τάση για απόπτωση του β-κυττάρου, συνθήκη αναγκαία μεν αλλά μη ικανή από μόνη της για την εξέλιξη σε ΣΔ. Ο 2ος είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη, που αυξάνει με την αύξηση του σωματικού βάρους και τη μείωση της άσκησης, επιβαρύνοντας περαιτέρω τα β-κύτταρα με ήδη αυξημένο ρυθμό απόπτωσης και συμβάλλοντας έτσι στην κλινική εκδήλωση του ΣΔ. Ο 3ος «επιταχυντής» είναι η γενετικά καθορισμένη προδιάθεση για αυτοανοσία εναντίον του β-κυττάρου.
Έτσι το έντονα μεταβολικά ενεργό β-κύτταρο λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη, και ιδιαίτερα όταν υπάρχει ενδογενής τάση για αυξημένο ρυθμό απόπτωσής του, μπορεί να οδηγηθεί σε γρήγορη λειτουργική κατάρρευση και εκδήλωση ΣΔ 1 παρουσία του αυτοάνοσου επιταχυντή, ή, απουσία του τελευταίου, σε προοδευτική μακροχρόνια επιδείνωση της λειτουργίας του και άρα εκδήλωση διαταραχής ανοχής γλυκόζης και τελικά ΣΔ 2. Οι υποστηρικτές της θεωρίας επισημαίνουν την αύξηση και των δύο τύπων ΣΔ, παράλληλα με την αύξηση της παχυσαρκίας στην παιδική ηλικία και ιδιαίτερα το γεγονός ότι η εμφάνιση του ΣΔ 1 σε ολοένα μικρότερες ηλικίες συμβαίνει κυρίως σε παιδιά με αυξημένο σωματικό βάρος.
● Επιδημιολογία – εκδήλωση του ΣΔ 1
Το 50-60% των περιπτώσεων ΣΔ 1 παρουσιάζονται πριν την ηλικία των 16-18 ετών. Συγγενείς 1ου βαθμού με θετικό τίτλο αυτοαντισωμάτων μπορεί να παρουσιάσουν μία μακριά πρόδρομη προδιαβητική φάση με διαφόρου βαθμού αλλαγές στην ομοιόσταση της γλυκόζης. Δεν έχουν όλοι οι ασθενείς κετοξέωση στην ανακάλυψη της νόσου. Στα παιδιά το ποσοστό κυμαίνεται μεταξύ 15-67% και είναι αντιστρόφως ανάλογο με την επίπτωση του ΣΔ 1 στην συγκεκριμένη περιοχή. Ο πίνακας 1 συνοψίζει την εμφάνιση του ινσουλινοεξαρτώμενου διαβήτη ανάλογα με την ηλικία.
Πίνακας 1. Εκδήλωση του ΣΔ 1
Η επίπτωση του ΣΔ 1 σε παιδιά κάτω των 15-18 ετών φαίνεται να αυξάνει παγκοσμίως με ρυθμό 2-5% ετησίως. Η αύξηση είναι μεγαλύτερη στις χώρες με χαμηλή επίπτωση, αλλά η αύξηση δεν έχει σταματήσει ούτε σε εκείνες με την υψηλότερη συχνότητα, όπως η Φιλανδία. Η επίπτωση κυμαίνεται από 0,57 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού < 18 ετών στην Κίνα, σε 30 φορές μεγαλύτερη στην Αγγλία (18-20/100.000) και 100 φορές υψηλότερη στη Φιλανδία και τη Σαρδηνία (48-49/100.000). Επιπλέον υπάρχει μία σημαντική τάση εμφάνισης του ΣΔ 1 σε ολοένα μικρότερες ηλικίες, ιδιαίτερα σε παιδιά < 5 ετών, όπως υποδεικνύουν δεδομένα από το Βέλγιο και τη Σουηδία. Πιθανή εξήγηση για το φαινόμενο αυτό, που αναμφίβολα παρατηρείται και στη χώρα μας, μπορεί να είναι είτε η «βαρύτερη» έκθεση σε περιβαλλοντικούς ενοχοποιητικούς παράγοντες, είτε η συνεχής αυξητική τάση του βάρους του πληθυσμού με την πολλή μεγάλη αύξηση του υπερβάλλοντος βάρους και της παχυσαρκίας που καταγράφεται διεθνώς. Η ισχυρή επίδραση των περιβαλλοντικών παραγόντων στην παθογένεση του ΣΔ 1, φαίνεται από το γεγονός ότι πληθυσμοί μεταναστών από χώρες με χαμηλή επίπτωση, αποκτούν σε σύντομο χρονικό διάστημα την ίδια επίπτωση ΣΔ 1 με αυτή της χώρας υποδοχής καθώς και από τη δυσανάλογα μικρή συνεισφορά των προδιαθεσικών απλοτύπων HLA στην συνεχή αύξηση του ΣΔ 1 παγκοσμίως.
● Αντιμετώπιση
Η χρήση εντατικοποιημένων σχημάτων υποκατάστασης ινσουλίνης είναι σήμερα η πρώτη επιλογή για τα διαβητικά παιδιά και εφήβους ήδη από τη νηπιακή ηλικία και αμέσως μετά τη διάγνωση του ινσουλινοεξαρτώμενου διαβήτη. Η χορήγηση ενός αναλόγου 24ωρης δράσης (glargine, Lantus® ή detemir, Levemir®) σε συνδυασμό με ανάλογα αμέσου δράσης (lispro, Humalog® ή aspart, Novorapid® ή glusiline, Apidra®) αμέσως πριν τα 3 κύρια αλλά και τα σημαντικά ενδιάμεσα γεύματα, πάντοτε με τη χρήση ειδικών pens, αποδεδειγμένα οδήγησε σε μείωση όχι τόσο της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HBA1c), όσο της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας και των νυχτερινών κυρίως υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Έτσι επήλθε σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής των παιδιών και των οικογενειών τους, καθώς απαλλάχθηκαν τελείως από την τήρηση αυστηρού ωραρίου στην καθημερινή διαβίωση. Ας μην παραβλέπουμε επίσης το γεγονός ότι ο τρόπος αυτός υποκατάστασης προσομοιάζει με τον καλύτερο δυνατό τρόπο τη φυσιολογική λειτουργία του παγκρέατος, συμβάλλοντας έτσι στην καλύτερη και γρηγορότερη εκμάθηση και κατανόηση του διαβήτη από τα ίδια τα παιδιά αλλά και τους γονείς τους.
Η εντατικοποιημένη υποκατάσταση προέκυψε ως αδήριτη ανάγκη μετά τα αποτελέσματα τόσο της μελέτης DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) όσο και της DCCT/EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) που ακολούθησε. Η DCCT αρχικά έδειξε ότι όσο χαμηλότερη η HBA1c τόσο λιγότερες οι επιπλοκές σχετιζόμενες με μικροαγγειοπάθεια (αμφιβληστροειδοπάθεια, νευροπάθεια, νεφροπάθεια) αλλά και μακροαγγειοπάθεια (καρδιακά, εγκεφαλικά και περιφερικά αγγεία), χωρίς να υπάρχει κατώτερο όριο σε αυτή τη θετική επίδραση. Η EDIC στη συνέχεια απέδειξε ότι μεταξύ ασθενών με την ίδια HBA1c, λιγότερες επιπλοκές είχαν εκείνοι που ακολουθούσαν εντατικοποιημένο σχήμα. Μετά και τη μετά-ανάλυση του CochraneMetabolicandEndocrineDisordersGroup, η μεταγευματική υπεργλυκαιμία αναδείχθηκε σε ένα πολύ σημαντικό ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για μεσοπρόθεσμες και μακροχρόνιες επιπλοκές στο ΣΔ 1. Τέλος η χρήση αναλόγου ινσουλίνης 24ωρης διάρκειας στα εντατικοποιημένα σχήματα, έλυσε και το πρόβλημα των υπογλυκαιμικών επεισοδίων, τα οποία εκτός από τον άμεσο κίνδυνο, είναι δυνατό να οδηγήσουν και σε γνωστικές διαταραχές αν έχουν μεγάλη συχνότητα, ένταση και διάρκεια.
Ο πίνακας 2 δείχνει τους θεραπευτικούς στόχους για παιδιά και εφήβους με ΣΔ 1, όπως αυτοί καθορίστηκαν από την Ένωση Διαβήτη του Καναδά, με βάση αποδεδειγμένα επιστημονικά δεδομένα.
Πίνακας 2. Επιθυμητά επίπεδα σακχάρου και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης ανάλογα με την ηλικία σε παιδιά και εφήβους με ΣΔ 1 σε σύγκριση με τα επιθυμητά επίπεδα σακχάρου (προγευματικά και 2 ώρες μεταγευματικά) και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης για τους ενηλίκους καθώς και με τα φυσιολογικά, σύμφωνα με τις οδηγίες κλινικής πρακτικής της Καναδικής Ένωσης Διαβήτη το 2003.
Παρά τα διαφαινόμενα «χαλαρά» αποδεκτά όρια ρύθμισης στα μικρότερα παιδιά, νεότερες μελέτες δείχνουν ότι η χρήση εντατικοποιημένων σχημάτων με τα νεότερα ανάλογα ινσουλίνης μπορούν να οδηγήσουν σε αντίστοιχα αποτελέσματα με τις μελέτες στους ενηλίκους, αρκεί να δίδεται η απαραίτητη προσοχή και στις υπόλοιπες σημαντικές παραμέτρους της αντιμετώπισης, που αναλύονται στη συνέχεια.
● Έτσι, ο σύγχρονος στόχος για την γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη είναι για όλα τα παιδιά πλέον το 7%.
Ακρογωνιαίος λίθος στην αντιμετώπιση του διαβήτη είναι βέβαια η αυτοπαρακολούθηση των τιμών του σακχάρου. Οι συχνές μετρήσεις – τουλάχιστον 6 φορές την ημέρα – βελτιώνουν τη ρύθμιση, προλαμβάνουν τα υπογλυκαιμικά επεισόδια και τις υπεργλυκαιμικές εξάρσεις και βοηθούν στην ευελιξία της καθημερινής διαβίωσης, όταν χρησιμοποιούνται για την επιλογή των γευμάτων, των δόσεων ινσουλίνης και την τέλεση φυσικής δραστηριότητας με ασφάλεια. Σημαντική βοήθεια σε αυτό, προσφέρουν οι νεότεροι μετρητές σακχάρου, με το πολύ μικρότερο και ελκυστικότερο μέγεθος, την ελάχιστη ποσότητα αίματος που απαιτούν (μόλις 2 μL), την ταχύτητα απόδοσης αποτελέσματος (μόλις 5΄΄), τα βελτιωμένα σχεδόν ανώδυνα συστήματα σκαριφισμού αλλά και τις εναλλακτικές περιοχές σκαριφισμού εκτός των δακτύλων. Παρά το γεγονός ότι οι περισσότεροι μετρητές είναι εφοδιασμένοι με συστήματα διαχείρισης δεδομένων, ακόμη και μετά από σύνδεση με Η/Υ, η τήρηση του προσωπικού ημερολογίου τιμών επιτρέπει τη γρήγορη αναγνώριση της ανάγκης προσαρμογής των δόσεων ινσουλίνης, πρακτική συχνά αναγκαία στον αναπτυσσόμενο και διαρκώς μεταβαλλόμενο οργανισμό του παιδιού και του εφήβου.
Η επανάσταση βέβαια στα συστήματα αυτοπαρακολούθησης ήρθε με την ολοένα και ευρύτερη χρήση των συστημάτων συνεχούς καταγραφής της γλυκόζης μέσω υποδόριων αισθητήρων (Continuous Glucose Monitoring Systems, CGMS). Αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με τις νεότερες αντλίες ινσουλίνης, στην οθόνη των οποίων μεταδίδουν ασύρματα (τεχνολογία WiFi) και ανά 5 λεπτά την τιμή του σακχάρου. Αυτή αποτελεί το προϊόν εξομάλυνσης μέσω προηγμένου λογισμικού, της τιμής σακχάρου στο υποδόριο, μετά από επεξεργασία και σύγκριση με την τιμή του τριχοειδικού σακχάρου που δίνουν οι κλασσικοί μετρητές και την οποία ο χρήστης πρέπει να εισάγει στο CGMS τουλάχιστον δύο φορές την ημέρα. Η χρήση των συστημάτων αυτών, επιτρέπει αφενός μεν τη μεγιστοποίηση της ασφάλειας καθώς διαθέτουν ενσωματωμένο σύστημα ειδοποίησης τόσο για τα χαμηλά, όσο και για τα υψηλά επίπεδα σακχάρου, αλλά και τη βελτιστοποίηση της ρύθμισης του διαβήτη, καθώς στη νεότερη έκδοσή τους δεν περιορίζονται μόνο στην ένδειξη του τρέχοντος σακχάρου αλλά και του ρυθμού μεταβολής αυτού, είτε προς τα πάνω είτε προς τα κάτω. Έτσι, μετά από εξοικείωση, επιτρέπουν την αντίδραση του διαβητικού ασθενούς ή του γονιού του πριν ακόμη συμβεί η ανεπιθύμητη υπογλυκαιμία ή υπεργλυκαιμία, συμβάλλοντας έτσι στην διατήρηση των τιμών εντός του επιθυμητού εύρους, και μειώνοντας έτσι όχι μόνο την HBA1c, που εξακολουθεί να αποτελεί τον έλεγχο αναφοράς του τριμήνου, αλλά και του κινδύνου μεσοπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων επιπλοκών, είτε των υπο- είτε των υπεργλυκαιμικών εξάρσεων. Στην επιτυχία του συστήματος αυτού συμβάλλει βέβαια και η ενσυνείδητη και μη, πολύ συχνή συμβουλή της τρέχουσας ένδειξης από το χρήστη, πρακτική που οδηγεί αναμφίβολα στην άριστη κατανόηση των μεταβολών του σακχάρου στον κάθε οργανισμό, σε συνάρτηση με το προσωπικό πρόγραμμα διατροφής και διαβίωσης. Δυστυχώς, αντίθετα με τις αντλίες ινσουλίνης, η τεχνολογία αυτή δεν καλύπτεται ακόμη από τα ασφαλιστικά ταμεία, περιορίζοντας έτσι σημαντικά την πρόσβαση στην μεγάλη πλειοψηφία των διαβητικών παιδιών.
Η σύγχρονη χρήση των συστημάτων αυτών με τις αντλίες συνεχούς υποδόριας χορήγησης ινσουλίνης, βελτιστοποίησε στο έπακρο και τα οφέλη από τη χρήση των τελευταίων, κάνοντας ακόμη πιο ελκυστική και υποσχόμενη τη χρήση τους αντί των εντατικοποιημένων σχημάτων υποκατάστασης με τα νεότερα ανάλογα ινσουλίνης. Στα πλεονεκτήματά τους συγκαταλέγεται κυρίως η πρακτικά απεριόριστη δυνατότητα ρύθμισης του βασικού ρυθμού έγχυσης ινσουλίνης καθόλη τη διάρκεια του 24ώρου ακόμη και για πολύ μικρά χρονικά διαστήματα όπως της τάξης της μισής ώρας. Το αντίστοιχο στα εντατικοποιημένα σχήματα θα ήταν να μπορούσαμε να αλλάζουμε τα δραστικά επίπεδα του αναλόγου 24ωρης δράσης σε διάφορες ώρες της ημέρας και της νύχτας, ώστε να αντιμετωπίσουμε π.χ. το φαινόμενο της αυγής (περίοδος έντονης υπεργλυκαιμίας κατά τις πρώτες πρωινές ώρες, οφειλόμενη κατά κύριο λόγο στο νυχθημερή ρυθμό έκκρισης της κορτιζόλης) ή μία προγραμματισμένη ή μη περίοδος έντονης σωματικής άσκησης. Αλλά και η χορήγηση της προγευματικής ποσότητας ινσουλίνης μπορεί να προσομοιάσει κατά το δυνατόν τη φυσιολογική λειτουργία του παγκρέατος, αφού η αντλία έχει τη δυνατότητα να χορηγήσει την απαραίτητη δόση για το συγκεκριμένο γεύμα, είτε εφάπαξ, όπως συμβαίνει και με τα pens, είτε σε μία γρήγορη πρώτη φάση και μία παρατεταμένη δεύτερη (όπως θα έκανε το πάγκρεας εν προκειμένω), είτε σε μία ομοιόμορφα παρατεταμένη φάση (για να καλύψει π.χ. ένα μακρύ και αργό σε εξέλιξη γεύμα, πράγμα όχι σπάνιο στις μικρές ηλικίες). Το εξελιγμένο λογισμικό τους επιτρέπει τον υπολογισμό της βιοδιαθέσιμης ινσουλίνης στον οργανισμό ανά πάσα στιγμή, βοηθώντας έτσι στη σωστή επιλογή μιας διορθωτικής ή και προγευματικής εφάπαξ δόσης. Όσον αφορά στην πρακτική χρήσης τους, πρέπει να σημειωθεί ότι είναι απαραίτητη η αλλαγή του υποδόριου καθετήρα χορήγησης ινσουλίνης το αργότερο κάθε 5 ημέρες, αν και αυτό γίνεται με σύστημα αυτοματοποιημένης σχεδόν ανώδυνης υποδόριας ένεσης. Η αποσύνδεση από την αντλία για διάστημα έως και μιας ώρας είναι δυνατή χωρίς την αφαίρεση του υποδόριου καθετήρα, ο οποίος είναι αδιάβροχος επιτρέποντας την επαφή ή και τη βύθιση στο νερό. Η εντολή για εφάπαξ διορθωτική δόση μπορεί να δοθεί και με ειδικό τηλεχειριστήριο, χωρίς χειρισμούς στην ίδια την αντλία, ενώ όλες οι λειτουργίες του συστήματος 24ωρης υποδόριας καταγραφής του σακχάρου είναι πια ενσωματωμένες στις νεότερες αντλίες, και έτσι στην περίπτωση που κάποιος χρησιμοποιεί το ολοκληρωμένο σύστημα, απαιτείται η χρήση απλώς 2 διαφορετικών υποδόριων καθετήρων (σε διαφορετικά σημεία) αντί δύο καθετήρων και δύο συσκευών. Η ύπαρξη πληθώρας φιλικών προς το παιδί αξεσουάρ χρήσης, μοντέρνων χρωμάτων κλπ, προσδίδει ελκυστικότητα στην τεχνολογία αυτή που εξελίσσεται συνεχώς και υπόσχεται ίσως και πριν το πέρας της επόμενης πενταετίας να αποτελέσει την πρώτη πλήρως αυτοματοποιημένη τεχνολογική λύση στο ΣΔ κλείνοντας την «αγκύλη»: η συνεχής καταγραφή του σακχάρου και η συνεχής χορήγηση ινσουλίνης, που σήμερα ενσωματώνονται μεν στην ίδια συσκευή, αλλά ως δύο ξεχωριστά συστήματα, θα συνδεθούν ώστε η αντλία να αποφασίζει πλέον για τη βέλτιστη χορήγηση ινσουλίνης κάθε χρονική στιγμή, ενδεχομένως ακόμη και για την απαραίτητη ινσουλίνη κατά τη διάρκεια των γευμάτων.
Και όταν όμως φτάσουμε σε αυτή την πολύ ελπιδοφόρο εξέλιξη, τότε όπως και σήμερα, θα παραμένει εξίσου σημαντική η ανάγκη για έναν σωστό σχεδιασμό της διατροφής του διαβητικού παιδιού. Αυτή σε γενικές γραμμές δε διαφέρει από την υγιεινή διατροφή που πρέπει να ακολουθούν όλα τα υγιή παιδιά ανάλογα βέβαια με την ηλικία, τη σωματοδομή, το φύλο, τις δραστηριότητες και τις ιδιαιτερότητές τους. Στόχος είναι η διατήρηση ενός φυσιολογικού βάρους για το ύψος. Συστήνεται περιορισμός της πρόσληψης λίπους σε ποσοστό < 30% των συνολικών θερμίδων και η απαραίτητη ποικιλία ώστε να εξασφαλισθεί η πρόσληψη όλων των απαραίτητων θρεπτικών συστατικών, με προτίμηση όμως στις τροφές χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη, δηλαδή αυτές που αν και περιέχουν την ίδια ποσότητα θερμίδων (όπως προϊόντα ολικής αλέσεως, φρούτα και λαχανικά), συμβάλλουν στη βραδύτερη απορρόφηση των υδατανθράκων με καλύτερο αποτέλεσμα στην μεταγευματική γλυκαιμία.
Στα εντατικοποιημένα σχήματα, έχει ιδιαίτερη σημασία τόσο η σχετική σταθερότητα σε θερμιδική αξία και γλυκαιμικό δείκτη των εκάστοτε γευμάτων, όσο και η προσαρμογή της δόσης ινσουλίνης πριν από κάθε γεύμα στο τρέχον σάκχαρο του παιδιού. Η προσαρμογή αυτή γίνεται με βάση συγκεκριμένες οδηγίες, που σχεδιάζονται ανάλογα με την ευαισθησία του εν λόγω οργανισμού στην ινσουλίνη, δηλαδή πόσα mg/dl πέφτει το σάκχαρο μετά από χορήγηση 1 μονάδας ινσουλίνης. Όπως είναι φυσικό, η ευαισθησία αυτή μεταβάλλεται διαρκώς στον αναπτυσσόμενο οργανισμό, ανάλογα και με το σωματότυπο, το βάρος, την ύπαρξη ή όχι παχυσαρκίας, και το στάδιο ήβης. Για το λόγο αυτό η εφαρμογή του συστήματος μέτρησης υδατανθράκων (carbohydrate counting) στη παιδική και εφηβική ηλικία έχει πιο δύσκολη εφαρμογή από ότι στους ενηλίκους. Από την άλλη μεριά πρέπει να εφαρμόζεται με μέτρο και προσοχή ώστε να προσδώσει μεν έναν επιπλέον βαθμό ελευθερίας στο παιδί και τους γονείς του, χωρίς να αποτελέσει όμως το έναυσμα για «παρασπονδίες» στη διατροφή.
Η ινσουλίνη είναι βέβαια ένας ισχυρός αναβολικός παράγοντας και για το λόγο αυτό το διαβητικό παιδί μπορεί εύκολα να οδηγηθεί σε υπερβάλλον βάρος και παχυσαρκία, ιδίως αν δεν υπάρχει σωστός σχεδιασμός των γευμάτων οπότε η μεγάλη πρόσληψη τροφής οδηγεί σε παράλληλη αύξηση των δόσεων ινσουλίνης. Στο σημείο αυτό φαίνεται να υπερέχει σημαντικά το νεότερο ανάλογο 24ωρης διάρκειας detemir (Levemir®) καθώς περνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, συμβάλλοντας έτσι σε καλύτερο έλεγχο του κορεσμού στα αντίστοιχα κέντρα του εγκεφάλου, τα οποία – σε αντίθεση με τον υπόλοιπο εγκέφαλο – χρειάζονται ινσουλίνη για να λειτουργήσουν σωστά. Έτσι επιτυγχάνεται μια πιο ομαλή πρόσληψη βάρους αφού έχουμε καλύτερη λειτουργία των κέντρων της πείνας και του κορεσμού.
Η αγαστή και στενή συνεργασία μιας ομάδας ειδικών που περιλαμβάνει παιδοενδοκρινολόγο, ειδικό διαιτολόγο και παιδοψυχολόγο με την οικογένεια και το διαβητικό παιδί μπορεί να οδηγήσει σε πολύ καλά αποτελέσματα όσον αφορά στη ρύθμιση του ΣΔ, χωρίς να θυσιαστεί καθόλου το επίπεδο της ποιότητας ζωής. Από τη μία η συστηματική εκπαίδευση του παιδιού και της οικογένειας προσφέρει το αίσθημα της ανεξαρτησίας και της επάρκειας, εντελώς απαραίτητο για την ψυχολογική ισορροπία της οικογένειας. Από την άλλη η σύγχρονη τεχνολογία προσφέρει – ακόμη και στη χώρα μας – μεγάλες δυνατότητες, ώστε η επικοινωνία με το γιατρό και οι διορθωτικές κινήσεις να μην γίνονται μόνο κατά τις προγραμματισμένες επισκέψεις του τριμήνου αλλά ούτε και άναρχα και αποσπασματικά από το τηλέφωνο. Οι σύγχρονοι μετρητές σακχάρου μπορούν να συνδεθούν ανά πάσα στιγμή με ειδική μικρή συσκευή μέσω κινητής τηλεφωνίας με ειδικό κέντρο τηλε-ιατρικής, που μεταβιβάζει ανά πάσα στιγμή τα δεδομένα από το μετρητή στο e-mail, fax ή και κινητό τηλέφωνο του ιατρού, επιτρέποντας μια εμπεριστατωμένη διορθωτική παρέμβαση αν και όσο συχνά αυτή είναι απαραίτητη. Η τεχνολογία αυτή έχει σχεδιαστεί ώστε να είναι απλή στη χρήση χωρίς να απαιτούνται γνώσεις και δεξιότητες ηλεκτρονικής ή πληροφορικής, να έχει προσβασιμότητα αντίστοιχη με των δικτύων κινητής τηλεφωνίας ενώ και το κόστος της βαίνει μειούμενο και είναι αρκετά προσιτό για το επίπεδο ασφάλειας και επικοινωνίας που παρέχει.
Αναλύσαμε παραπάνω τις βασικότερες παραμέτρους μιας σύγχρονης διαγνωστικής προσέγγισης και θεραπευτικής αντιμετώπισης του ΣΔ 1. Ας δούμε τώρα μερικές από τις σημαντικές νέες προκλήσεις που εγείρονται από τη σύγχρονη επιστημονική έρευνα.
● Νέες προκλήσεις
Η πρώτη και μεγαλύτερη πρόκληση στο ΣΔ 1 είναι αδιαμφισβήτητα η τελειοποίηση ενός μοντέλου πρόβλεψης τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και σε ομάδες υψηλού κινδύνου (π.χ. συγγενείς 1ου βαθμού ασθενών με ΣΔ 1, ασθενείς με κοιλιοκάκη ή άλλα αυτοάνοσα νοσήματα) και η ανάπτυξη αποτελεσματικών και ασφαλών πρωτοκόλλων παρέμβασης που θα στοχεύουν στην αναστροφή της εξέλιξης του ΣΔ 1 είτε στην προκλινική είτε στην πρώιμη κλινική του φάση. Οι πολυκεντρικές μελέτες πρόληψης, όπως αυτή της νικοτιναμίδης (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) και της ινσουλίνης (Diabetes Prevention Trial Type 1 of Ιnsulin), αν και αναποτελεσματικές, απέδειξαν τη χρησιμότητα των σύγχρονων μοντέλων πρόβλεψης και των πολυκεντρικών μελετών μεγάλης κλίμακας.
Η νέα επανάσταση στον τομέα της πρόληψης αλλά και της ανάσχεσης της περαιτέρω καταστροφής των β-κυττάρων στον πρωτοεμφανιζόμενο ΣΔ 1, έρχεται από την έρευνα πάνω στην καλσιτριόλη [βιταμίνη 1,25-(ΟΗ)2D3] και τις ανοσορυθμιστικές της ιδιότητες. Ενώ μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες ανά τον κόσμο δείχνουν ότι το μεγαλύτερο τμήμα του παγκόσμιου πληθυσμού πιθανότατα έχει χαμηλότερα από τα επιθυμητά επίπεδα βιταμίνης D [25-OHD3], άλλες μελέτες αποκωδικοποιούν τις ευεργετικές δράσεις της καλσιτριόλης πάνω στην αυτοανοσία αλλά και τους μηχανισμούς εκείνους του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζονται με την καρκινογένεση. Έτσι, ήδη συνιστάται από σοβαρά κέντρα στις Η.Π.Α., η χορήγηση 0,25 μg καλσιτριόλης καθημερινά ή κάθε 2η μέρα σε όλα τα παιδιά με πρωτοδιάγνωστο ΣΔ 1 και c-πεπτίδιο ≥ 0,6 ng/ml. Τα πρώτα αποτελέσματα είναι πολύ ενθαρρυντικά, καθώς φαίνεται να συντηρείται μία υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων, με κέρδος αφενός μεν να απαιτούνται μικρότερες δόσεις ινσουλίνης ανά κιλό σωματικού βάρους και αφετέρου η διακύμανση των τιμών του σακχάρου στην διάρκεια του 24ώρου να είναι πολύ πιο ομαλή, ακόμη και μετά τη λήψη μικρών ενδιάμεσων γευμάτων χωρίς τη χορήγηση ινσουλίνης. Μεγάλες μελέτες πρόληψης με τη χορήγηση βιταμίνης D βρίσκονται ήδη υπό σχεδιασμό ή σε εξέλιξη, τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ΣΔ 1, ενώ οι ερευνητές δουλεύουν εντατικά πάνω στην ανάπτυξη αναλόγων της καλσιτριόλης που θα μεγιστοποιούν τις θετικές της δράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα τις δράσεις της στον οστικό μεταβολισμό. Οι τελευταίες είναι που επιβάλλουν, αφενός μεν να εντοπισθούν οι ασθενείς εκείνοι με πιθανή υπερευαισθησία στη βιταμίνη D, αλλά και εκείνοι που ενδέχεται να αναπτύξουν υπερασβεστιουρία.
Η επόμενη μεγάλη πρόκληση είναι η βελτιστοποίηση των τεχνικών αντικατάστασης των νησιδιακών κυττάρων, είτε μέσω μεταμόσχευσης β-κυττάρων είτε μέσω διαφοροποίησης και πολλαπλασιασμού αρχέγονων κυττάρων (stem cells). Ο αρχικός ενθουσιασμός σχετικά με την βελτιωμένη επιβίωση μεταμοσχευμένων β-κυττάρων που προέκυψε από την εφαρμογή του πρωτοκόλλου του Edmonton, τόσο στη φάση της «συγκομιδής|» όσο και στη φάση της πρόληψης της απόρριψης των προς μεταμόσχευση β-κυττάρων, υποχώρησε γρήγορα λόγω της περιορισμένης διαθεσιμότητας νησιδίων προς μεταμόσχευση, των σοβαρών παρενεργειών (αιμορραγία, στοματικά έλκη, διάρροια, αναιμία και κύστεις ωοθηκών) και βέβαια του υψηλού ποσοστού επανεξάρτησης από την ινσουλίνη που φτάνει ως και το 80% στα 5 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση, έστω και αν κάποια υπολειμματική λειτουργία καθώς και αντιληπτικότητα της υπογλυκαιμίας φαίνεται να παραμένουν και πέραν της 5ετίας.
Η αυτομεταμόσχευση νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΣΔ 1 με δικά τους βλαστικά κύτταρα του αιμοποιητικού συστήματος, που απομονώνονται στο περιφερικό αίμα μετά από διέγερση και πολλαπλασιασμό τους με ειδικά ανοσοδιεγερτικά φάρμακα στην πολύ πρώιμη φάση του πρωτοεμφανιζόμενου ΣΔ 1, είναι μια πολλά υποσχόμενη μέθοδος –φυσικά και για άλλα αυτοάνοσα νοσήματα- αλλά με πολλούς περιορισμούς στην επιλογή των ασθενών, στην εφαρμογή της και σίγουρα στην αποτελεσματικότητά της. Αντίστοιχες προσπάθειες έχουν γίνει και με μεταμόσχευση μυελού των οστών με ακόμη μεγαλύτερους όμως περιορισμούς.
Βασισμένη πάνω στην ίδια λογική της ανοσοτροποποίησης στα πολύ πρώιμα στάδια εμφάνισης του ΣΔ 1, όταν δηλαδή υπάρχει ακόμη –όχι σε όλους αλλά σε πολλούς ασθενείς- μια υπολειμματική μάζα β-κυττάρων, που θα μπορούσε να αναστρέψει το διαβήτη όταν επανακάμψει λειτουργικά, στηρίζεται και η έρευνα πάνω στην έγχυση ανοσορυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων και αντι-CD3 αντισωμάτων. Τα αποτελέσματά είναι αρκετά ενθαρρυντικά, αν και χρειάζεται ακόμη δρόμος πριν να μπορέσουμε να περάσουμε σε εφαρμογή των μεθόδων αυτών στην κλινική πράξη.
Η έρευνα πάνω στα αρχέγονα κύτταρα, τα οποία θεωρητικά τουλάχιστον θα μπορούσαν να αποτελέσουν μια αστείρευτη πηγή νέων β-κυττάρων, έχει προχωρήσει σημαντικά προς δύο κατευθύνσεις: αυτή των βλαστοκυττάρων, όπως αυτά που λαμβάνονται από αίμα ομφαλίου λώρου στα νεογέννητα, αλλά κυρίως αυτή των αρχέγονων αδιαφοροποίητων κυττάρων του ήπατος – με το δεύτερο δρόμο να διαφαίνεται ήδη ως η πιο υποσχόμενη μελλοντική οριστική λύση στο ΣΔ 1. Ερευνητές έχουν ήδη καταφέρει, μέσω της αποκωδικοποίησης του πολύπλοκου καταρράκτη των ενδοκυττάριων σημάτων που ελέγχουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση, να προκαλέσουν την μετατροπή αρχέγονων ηπατικών κυττάρων σε πλήρως λειτουργικά β-κύτταρα, αναστρέφοντας πλήρως τον ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη σε πειραματόζωα με μη αυτοάνοσο ΣΔ 1. Και ενώ η έναρξη κλινικών μελετών τελικού σταδίου σε ανθρώπους φαίνεται ότι δεν απέχει πολύ, το μεγάλο στοίχημα τώρα των επιστημόνων είναι να μπορέσουν να προστατεύσουν τα νέα αυτά β-κύτταρα από την ενδεχόμενη και πιθανότατα αναμενόμενη επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος.
Η μεγαλύτερη όμως πρόκληση μέχρι να επιτευχθεί η βιολογική οριστική λύση στο ΣΔ 1 είναι σήμερα η τελειοποίηση των συστημάτων «κλειστής αγκύλης» όπως ονομάζονται χαρακτηριστικά και αναλύθηκαν παραπάνω στο κεφάλαιο της αντιμετώπισης.
Μέχρι να έρθει όμως το «τεχνητό πάγκρεας», το πρόβλημα που ολοένα και συχνότερα συναντάμε είναι η αυξημένη πρόσληψη βάρους των διαβητικών παιδιών με αποτέλεσμα την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη και την εκδήλωση χαρακτηριστικών στην ουσία διαβήτη τύπου 2 σε ασθενείς διαγνωσμένους με ΣΔ 1. Αυτός ο επονομαζόμενος «διπλός» διαβήτης ώθησε την κλινική έρευνα προς την χρήση φαρμάκων στον ΣΔ 1 τα οποία κλασσικά χρησιμοποιούνται στον ΣΔ 2 και μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη (όπως η μετφορμίνη και οι PPAR-γ αγωνιστές), καταστέλλουν την έκκριση της γλυκαγόνης (αμυλίνη) ή έχουν πολλαπλές δράσεις στους μηχανισμούς που ελέγχουν την όρεξη, τη γαστρική κένωση και την κυτταρική απόπτωση (ανάλογα του GLP-1, GlucagonLikePeptide 1).
Τέλος πρέπει να σχεδιαστούν στρατηγικές για την πρόληψη των επιπλοκών και την καταπολέμηση των παραγόντων κινδύνου για μεσοπρόθεσμες και απώτερες επιπλοκές (μικρο- και μακροαγγειοπάθεια). Η καλύτερη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της αγγειακής βλάβης οδηγεί την κλινική έρευνα στην δοκιμή φαρμάκων όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, οι στατίνες και η ασπιρίνη. Μέχρι σήμερα πάντως δεν υπάρχουν επίσημες συστάσεις για τη χρήση των φαρμάκων αυτών με σκοπό την πρόληψη επιπλοκών.
● Επίλογος
Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 μεταμορφώθηκε τις τελευταίες δεκαετίες από μία θανατηφόρο νόσο σε μία νόσο με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο μακροχρόνιας θνησιμότητας και θνητότητας. Μελέτη του κέντρου ελέγχου ασθενειών των Η.Π.Α. εκτιμούσε ότι ένα δεκάχρονο αγόρι ή κορίτσι που εμφάνιζε ΣΔ 1 το έτος 2000, θα έχανε κατά μέσον όρο 18,7 και 19 έτη ζωής αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς συνομηλίκους τους. Η πολύ μεγάλη πρόοδος που αναμφίβολα έχει σημειωθεί στις μεθόδους αντιμετώπισης, έχει βέβαια βελτιώσει το προσδόκιμο επιβίωσης, όμως λόγω του κόστους, της πολυπλοκότητάς τους αλλά και της απαιτούμενης ιατρικής υπερ-εξειδίκευσης για την εφαρμογή τους, είναι αμφίβολο αν και πόσα διαβητικά παιδιά έχουν πραγματικά πρόσβαση σε αυτές.
Μέχρι λοιπόν να επιτευχθεί – και είναι βέβαιο ότι είναι καθαρά θέμα χρόνου – μία επανάσταση είτε προς την τεχνολογική είτε προς τη βιολογική θεραπεία του ΣΔ 1, θα πρέπει οι παιδίατροι και οι παιδοενδοκρινολόγοι μαζί, να ενώσουμε τις δυνάμεις μας και να δώσουμε τον καλύτερό μας εαυτό, ώστε από τη μια να απαλύνουμε το ψυχολογικό stress των διαβητικών παιδιών και από την άλλη να τα προφυλάξουμε τόσο από τους άμεσους κινδύνους της υπογλυκαιμίας και της κετοξέωσης, όσο και από τη μικρο- και μακροαγγειοπάθεια, που δυστυχώς ακόμη και σήμερα απειλούν σοβαρά το προσδόκιμο επιβίωσής τους.
● Βιβλιογραφία
-
Weissberg-Benchell J, Wolpert H et al. Transitioning from pediatric to adult care: a new approach to the post-adolescent young person with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2007 Oct;30(10):2441-6.
-
Icks A, Holl RW et al. Economics in pediatric type 1 diabetes - results from recently published studies. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007 Jul;115(7):448-54
-
Cameron FJ, Northam EA et al. Routine psychological screening in youth with type 1 diabetes and their parents: a notion whose time has come? Diabetes Care. 2007 Oct;30(10):2716-24.
-
Wood JR, Laffel LM.Technology and intensive management in youth with type 1 diabetes: state of the art. Curr Diab Rep. 2007 Apr;7(2):104-13
-
Skyler JS.Prediction and prevention of type 1 diabetes: progress, problems, and prospects. Clin Pharmacol Ther. 2007 May;81(5):768-71
-
Barnard KD, Lloyd CE et al.Systematic literature review: quality of life associated with insulin pump use in Type 1 diabetes. Diabet Med. 2007 Jun;24(6):607-17. Epub 2007 Mar 15
-
Tamborlane WV, Swan K et al. The renaissance of insulin pump treatment in childhood type 1 diabetes. Rev Endocr Metab Disord. 2006 Sep;7(3):205-13
-
Urban AD, Grey M. Type 1 diabetes. Nurs Clin North Am. 2006 Dec;41(4):513-30, vi.
-
Couri CE, Foss MC et al.Secondary prevention of type 1 diabetes mellitus: stopping immune destruction and promoting beta-cell regeneration. Braz J Med Biol Res. 2006 Oct;39(10):1271-80
-
Murphy HR, Rayman G et al.Psycho-educational interventions for children and young people with Type 1 diabetes. Diabet Med. 2006 Sep;23(9):935-43
-
Vanelli M, Corchia M et al.Self-monitoring adherence to physical activity in children and adolescents with type 1 diabetes. Acta Biomed. 2006;77 Suppl 1:47-50
-
Iafusco D.Diet and physical activity in patients with type 1 diabetes. Acta Biomed. 2006;77 Suppl 1:41-6
-
Liberatore Rdel R Jr, Damiani D.Insulin pump therapy in type 1 diabetes mellitus. J Pediatr (Rio J). 2006 Jul-Aug;82(4):249-54
-
Milton B, Holland P et al.The social and economic consequences of childhood-onset Type 1 diabetes mellitus across the lifecourse: a systematic review. Diabet Med. 2006 Aug;23(8):821-9
-
Shalitin S, Phillip M.Closing the loop: combining insulin pumps and glucose sensors in children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes. 2006 Aug;7 Suppl 4:45-9
-
Weinzimer SA, Swan KL et al.Emerging evidence for the use of insulin pump therapy in infants, toddlers, and preschool-aged children with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2006 Aug;7 Suppl 4:15-9
-
Daneman D.Type 1 diabetes. Lancet. 2006 Mar 11;367(9513):847-58
-
Northam EA, Todd S et al.Interventions to promote optimal health outcomes in children with Type 1 diabetes--are they effective? Diabet Med. 2006 Feb;23(2):113-21
-
Böber E, Büyükgebiz A.Hypoglycemia and its effects on the brain in children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Endocrinol Rev. 2005 Mar;2(3):378-82
-
Tsai EB, Sherry NA et al.The rise and fall of insulin secretion in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006 Feb;49(2):261-70. Epub 2006 Jan 11
-
Barrio Castellanos R.Long-acting insulin analogues (insulin glargine or determir) and continuous subcutaneous insulin infusion in the treatment of type 1 diabetes mellitus in the paediatric population. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Dec;18 Suppl 1:1173-9
-
Sherry NA, Tsai EB et al.Natural history of beta-cell function in type 1 diabetes. Diabetes. 2005 Dec;54 Suppl 2:S32-9
-
Achenbach P, Bonifacio E et al.Natural history of type 1 diabetes. Diabetes. 2005 Dec;54 Suppl 2:S25-31
-
Rachmiel M, Perlman K et al.Insulin analogues in children and teens with type 1 diabetes: advantages and caveats. Pediatr Clin North Am. 2005 Dec;52(6):1651-75
-
Haller MJ, Atkinson MA et al.Type 1 diabetes mellitus: etiology, presentation, and management. Pediatr Clin North Am. 2005 Dec;52(6):1553-78
-
Böber E, Büyükgebiz A et al.Hypoglycemia, hypoglycemia unawareness and counterregulation in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Sep;18(9):831-41
-
Vaarala O.Is type 1 diabetes a disease of the gut immune system triggered by cow's milk insulin? Adv Exp Med Biol. 2005;569:151-6
-
Campbell A.Glycaemic control in type 1 diabetes. Clin Evid. 2005 Jun;(13):694-706
-
Regan FM, Reiterer EE et al.Type 1 diabetes in children: a review. Practitioner. 2005 Jul;249(1672):503-4, 506, 508 passim
-
Gale EA.Type 1 diabetes in the young: the harvest of sorrow goes on. Diabetologia. 2005 Aug;48(8):1435-8
-
Dahl-Jørgensen K, Larsen JR et al.Atherosclerosis in childhood and adolescent type 1 diabetes: early disease, early treatment? Diabetologia. 2005 Aug;48(8):1445-53
-
Massengale J.Depression and the adolescent with type 1 diabetes: the covert comorbidity. Issues Ment Health Nurs. 2005 Feb-Mar;26(2):137-48
-
Cameron FJ, Northam EA.Childhood precursors of adolescent outcomes in type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Mar;18(3):223-34
-
Hoffman RP.Practical management of type 1 diabetes mellitus in adolescent patients: challenges and goals. Treat Endocrinol. 2004;3(1):27-39
-
Harris SS.Vitamin D in type 1 diabetes prevention. J Nutr. 2005 Feb;135(2):323-5
-
Eisenbarth GS.Prediction of type 1 diabetes: the natural history of the prediabetic period. Adv Exp Med Biol. 2004;552:268-90
-
Rewers M, Norris J et al. Epidemiology of type 1 Diabetes Mellitus. Adv Exp Med Biol. 2004;552:219-46
-
Silverstein J, Klingensmith G et al.; American Diabetes Association. Care of children and adolescents with type 1 diabetes: a statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005 Jan;28(1):186-212
-
Jefferies CA, Hamilton J et al.Potential adjunctive therapies in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Treat Endocrinol. 2004;3(6):337-43
-
Muntoni S, Muntoni S.Gene-nutrient interactions in type 1 diabetes. World Rev Nutr Diet. 2004;93:188-209
-
Larsson K, Elding-Larsson H et al.Genetic and perinatal factors as risk for childhood type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2004 Nov-Dec;20(6):429-37
-
Dretzke J, Cummins C et al.Autoantibody testing in children with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. Health Technol Assess. 2004 Jun;8(22):iii-xi, 1-183
-
Weintrob N, Shalitin S et al. Continuous subcutaneous insulin infusion for children and adolescents with type 1 diabetes. Isr Med Assoc J. 2004 May;6(5):271-5
-
Homo-Delarche F, Drexhage HA.Immune cells, pancreas development, regeneration and type 1 diabetes. Trends Immunol. 2004 May;25(5):222-9
-
Holick MF.Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr. 2004 Mar;79(3):362-71
-
Desrocher M, Rovet J.Neurocognitive correlates of type 1 diabetes mellitus in childhood. Child Neuropsychol. 2004 Mar;10(1):36-52
-
Virtanen SM, Knip M.Nutritional risk predictors of beta cell autoimmunity and type 1 diabetes at a young age. Am J Clin Nutr. 2003 Dec;78(6):1053-67
-
Jones TW, Davis EA.Hypoglycemia in children with type 1 diabetes: current issues and controversies. Pediatr Diabetes. 2003 Sep;4(3):143-50
-
Schilling LS, Grey M et al.A review of measures of self-management of type 1 diabetes by youth and their parents. Diabetes Educ. 2002 Sep-Oct;28(5):796-808
-
Buysschaert M.Coeliac disease in patients with type 1 diabetes mellitus and auto-immune thyroid disorders. Acta Gastroenterol Belg. 2003 Jul-Sep;66(3):237-40
-
Brink SJ.Complications of pediatric and adolescent type 1 diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2001 Aug;1(1):47-55
-
Gruppuso PA.Achieving glycemic control in young children with type 1 diabetes: approaches, pitfalls and new technologies. Med Health R I. 2003 Apr;86(4):107-11
-
Hämäläinen AM, Knip M.Autoimmunity and familial risk of type 1 diabetes. Curr Diab Rep. 2002 Aug;2(4):347-53
-
Holmes GK.Screening for coeliac disease in type 1 diabetes. Arch Dis Child. 2002 Dec;87(6):495-8
-
Dunger D, Ahmed L et al.Growth and body composition in type 1 diabetes mellitus. Horm Res. 2002;58 Suppl 1:66-71
-
McDougal J.Promoting normalization in families with preschool children with type 1 diabetes. J Spec Pediatr Nurs. 2002 Jul-Sep;7(3):113-20
-
Pomilio M, Mohn A et al. Endothelial dysfunction in children with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Apr;15(4):343-61
-
Harris S.Can vitamin D supplementation in infancy prevent type 1 diabetes? Nutr Rev. 2002 Apr;60(4):118-21
-
Daneman D.Islet cell transplantation and other new technologies for treating type 1 diabetes: a paediatric view. Horm Res. 2002;57 Suppl 1:54-9
-
Mohn A, Dunger DB et al. The potential role of insulin analogues in the treatment of children and adolescents with Type 1 diabetes mellitus. Diabetes Nutr Metab. 2001 Dec;14(6):349-57
-
Schilling LS, Grey M et al. The concept of self-management of type 1 diabetes in children and adolescents: an evolutionary concept analysis. J Adv Nurs. 2002 Jan;37(1):87-99
-
Tamborlane WV, Bonfig W et al.Recent advances in treatment of youth with Type 1 diabetes: better care through technology. Diabet Med. 2001 Nov;18(11):864-70
-
Hawa MI, Leslie RD.Early induction of type 1 diabetes. Clin Exp Immunol. 2001 Nov;126(2):181-3
-
Atkinson MA, Eisenbarth GS.Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet. 2001 Jul 21;358(9277):221-9
-
Couper JJ.Environmental triggers of type 1 diabetes. J Paediatr Child Health. 2001 Jun;37(3):218-20
-
Kimpimäki T, Knip M.Disease-associated autoantibodies as predictive markers of type 1 diabetes mellitus in siblings of affected children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14 Suppl 1:575-87